近日，《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine發(fā)表的一篇研究論文中，美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)學(xué)中心（City of Hope National Medical Center）的科學(xué)家們將兩種強(qiáng)有力的免疫療法——溶瘤病毒和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法結(jié)合在一起，靶向原本難以單獨(dú)用CAR-T療法治療的實(shí)體瘤，取得了重要進(jìn)展。這項(xiàng)新研究有望讓CAR-T細(xì)胞的治療范圍擴(kuò)大到各種實(shí)體瘤患者。

“我們的研究表明，溶瘤病毒是一個(gè)強(qiáng)有力的方法，可與CAR-T細(xì)胞療法結(jié)合，更有效地靶向?qū)嶓w瘤。”該研究的作者之一Saul Priceman教授說(shuō)，“這一治療平臺(tái)解決了難以用免疫療法治療實(shí)體瘤的兩大挑戰(zhàn)。第一，實(shí)體瘤上，適合T細(xì)胞用CAR重定向的靶標(biāo)有限。第二，實(shí)體瘤被所謂的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境包圍，當(dāng)一種CAR-T細(xì)胞試圖進(jìn)入腫瘤，存活下來(lái)并殺死癌細(xì)胞時(shí)，會(huì)因?yàn)檫@種屏障而無(wú)法有效發(fā)揮作用。溶瘤病毒能夠突破這一屏障。”

▲本研究也被作為《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的封面故事（圖片來(lái)源：Science Translational Medicine官網(wǎng)；Credit: A. K. PARK, S.-I. KIM, S. J. PRICEMAN/City of Hope）

在這項(xiàng)臨床前研究中，科學(xué)家巧妙地利用溶瘤病毒給CAR-T細(xì)胞配備了進(jìn)軍實(shí)體瘤的”司機(jī)"。他們通過(guò)基因工程改造了一種溶瘤病毒，使其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，迫使細(xì)胞在表面表達(dá)截短的CD19（CD19t）。實(shí)驗(yàn)顯示，這種溶瘤病毒（被稱(chēng)為OV19t）能在三陰性乳腺癌細(xì)胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸癌、腦腫瘤細(xì)胞中起效。

▲經(jīng)過(guò)改造的溶瘤病毒讓腫瘤細(xì)胞表面額外表達(dá)CD19（紫色）（圖片來(lái)源：參考資料[2]；Credit: City of Hope）

在腫瘤細(xì)胞感染OV19t后，科學(xué)家們利用了特異性靶向CD19的CAR-T細(xì)胞識(shí)別并攻擊這些實(shí)體瘤。

在體外實(shí)驗(yàn)和多種小鼠腫瘤模型中進(jìn)行的測(cè)試顯示，CD19t在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)比病毒殺死它們快得多，因而給靶向CD19的CAR-T細(xì)胞創(chuàng)造了時(shí)間窗口。而被殺死的腫瘤細(xì)胞釋放額外的病毒拷貝傳播給鄰近的腫瘤細(xì)胞，使之成為CAR-T細(xì)胞的目標(biāo)。因此，溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞的結(jié)合產(chǎn)生了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)。

此外，在利用這種組合療法根除實(shí)體瘤后，小鼠還表現(xiàn)出了長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)性抗腫瘤免疫，免疫系統(tǒng)建立了對(duì)腫瘤的記憶反應(yīng)。這一結(jié)果意味著這種聯(lián)合治療將有助于防止復(fù)發(fā)。

研究人員表示，他們現(xiàn)在正設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，用以在患者中測(cè)試這種組合。當(dāng)然他們將首先在實(shí)體瘤患者中測(cè)試OV19t的安全性。如果證明安全有效，那么就可以依次測(cè)試溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞療法。預(yù)計(jì)試驗(yàn)將于2022年開(kāi)始。

參考資料：

[1] Scientists use two powerful immunotherapies to eradicate solid tumors, Retrived September 3, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-powerful-immunotherapies-eradicate-solid.html

[2] Park et al., 2020, Science Translational Medicine. Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz1863