文 | 黎元

8月31日，Nature Medicine雜志上發(fā)表了由美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、Ragon研究所、賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)合作的一項(xiàng)最新研究，論文介紹了一種新的雙特異性CAR-T細(xì)胞免疫療法。這種工程化CAR-T細(xì)胞能夠減少HIV感染后的病毒血癥，具有增殖力強(qiáng)、可抵抗T細(xì)胞耗竭等特點(diǎn)，而且在結(jié)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的情況下可加速對(duì)HIV的抑制，減輕組織的病毒負(fù)擔(dān)。

Jim Riley教授是論文的通訊作者之一，他表示：“相對(duì)簡(jiǎn)單地改變工程化T細(xì)胞的方法會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞效能和耐用性的巨大變化。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于利用工程T細(xì)胞抗HIV感染和癌癥具有重要意義。”

來(lái)源：Nature Medicine

全球有超過(guò)3500萬(wàn)人感染HIV病毒?，F(xiàn)今，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）已是一種非常有效的療法，但這一療法僅可控制而非治愈艾滋病。阻礙艾滋病治愈的主要障礙是HIV的病毒庫(kù)，HIV在感染人體后約4-6周后，就可以完成病毒庫(kù)的建立。病毒庫(kù)隱藏在被感染細(xì)胞的基因組中，儲(chǔ)藏有HIV的基因拷貝。如果中斷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，HIV能夠快速?gòu)?fù)制新的拷貝，最終導(dǎo)致艾滋病的發(fā)展。此外，藥物的獲取以及終生堅(jiān)持每日服藥對(duì)于許多HIV感染者來(lái)說(shuō)也是一個(gè)很大的障礙。因此，研究學(xué)者們一直探索著艾滋病功能性治愈的方法。

在這項(xiàng)研究中，研究小組合作設(shè)計(jì)了一種新的HIV特異性CAR-T細(xì)胞，這種新的雙特異性CAR-T細(xì)胞含有兩個(gè)CAR，同時(shí)表達(dá)4-1BB/CD3-ζ和CD28/CD3-ζ內(nèi)域。每個(gè)CAR都有一個(gè)CD4蛋白，靶向HIV感染的細(xì)胞和一個(gè)共刺激域，增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的免疫功能。第一個(gè)CAR包含的4-1BB共刺激域能激發(fā)細(xì)胞的增殖和持久性，第二個(gè)CAR包含的CD28共刺激域能增強(qiáng)殺死受感染細(xì)胞的能力。

此外，研究人員還為T細(xì)胞添加了C34-CXCR4，這種蛋白質(zhì)可防止HIV附著感染T細(xì)胞。最終產(chǎn)生的長(zhǎng)效CAR-T細(xì)胞能響應(yīng)HIV感染，有效殺死受感染的細(xì)胞，而且自身對(duì)HIV感染也具有部分抵抗力。

C34-CXCR4及其對(duì)CD4+CAR-T細(xì)胞的保護(hù)作用（來(lái)源：Nature Medicine）

在使用這種雙特異性CAR-T細(xì)胞治療感染HIV的小鼠時(shí)，研究小組發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的動(dòng)物相比，感染小鼠經(jīng)雙特異性CAR-T細(xì)胞治療后，體內(nèi)的HIV復(fù)制較慢，被HIV感染的細(xì)胞更少。并且治療減少了小鼠血液中的病毒數(shù)量，CD4+T細(xì)胞（HIV的首選靶細(xì)胞）也得以保留。另外，當(dāng)研究人員在HIV感染的小鼠中將雙特異性CAR-T細(xì)胞與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法結(jié)合使用時(shí)，更快地抑制了病毒，而且病毒庫(kù)比僅用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療的小鼠更小。

雙特異性CAR-T細(xì)胞對(duì)HIV復(fù)制的控制（來(lái)源：Nature Medicine）

“我們相信這一研究支持將CAR-T細(xì)胞療法用作一種新工具來(lái)靶向HIV病毒庫(kù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)艾滋病毒的功能性治愈。”本文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Todd Allen說(shuō)道。

參考資料：

1# Davenport, M. P. et al. Functional cure of HIV: the scale of the challenge. Nature Reviews Immunology (2018)

2# Maldini, C.R. et al. Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo. Nature Medicine (2020)

3# Novel Dual CAR T cell immunotherapy holds promise for targeting the HIV reservoir（來(lái)源：MedicalXpress）