自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，開(kāi)發(fā)安全有效的新冠疫苗就是控制疫情的首要策略之一。在全球生物醫(yī)藥和生物技術(shù)研發(fā)人員的努力下，新冠候選疫苗的開(kāi)發(fā)可算得上“日新月異”。幾乎每天都有候選疫苗開(kāi)發(fā)項(xiàng)目誕生，或者公布臨床前或臨床期的新進(jìn)展。日前，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的學(xué)者在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)布了對(duì)新冠疫苗研發(fā)管線(xiàn)的盤(pán)點(diǎn)。CEPI在新冠疫情爆發(fā)初期，資助了多款候選新冠疫苗的早期開(kāi)發(fā)工作，其中很多項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。它也是世界衛(wèi)生組織（WHO）“獲取COVID-19工具加速計(jì)劃”疫苗部分的重要成員之一。

學(xué)者們表示，與今年4月份進(jìn)行的疫苗管線(xiàn)初步分析相比，今天的新冠疫苗研發(fā)管線(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)了相當(dāng)大的變化。在這篇更新的綜述中，他們將關(guān)注處于臨床開(kāi)發(fā)階段的候選疫苗，并對(duì)其臨床開(kāi)發(fā)提供一些初步見(jiàn)解。

新冠候選疫苗研發(fā)格局的演變

截至2020年9月2日，全球新冠疫苗研發(fā)管線(xiàn)包括321種候選疫苗，與4月份的報(bào)告相比增加了2.5倍以上。其中，32種候選疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，計(jì)劃招募來(lái)自34個(gè)不同國(guó)家至少470個(gè)研究中心的28萬(wàn)多名受試者。目前進(jìn)展最快的臨床期候選疫苗正處于3期臨床試驗(yàn)階段，支持獲批的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候獲得。這些進(jìn)展最快的候選疫苗已經(jīng)啟動(dòng)了疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)，以便在獲得批準(zhǔn)后能夠快速分配。

技術(shù)平臺(tái)和抗原類(lèi)型

目前的新冠候選疫苗管線(xiàn)包括廣泛的技術(shù)平臺(tái)，其中有久經(jīng)考驗(yàn)的傳統(tǒng)方法，也有尚未有任何疫苗獲批的創(chuàng)新方法。盡管基于正在使用的幾種不同平臺(tái)的疫苗報(bào)告了令人鼓舞的抗體和T細(xì)胞免疫反應(yīng)，但要評(píng)估其相對(duì)潛力還為時(shí)過(guò)早。11個(gè)臨床階段候選疫苗采用了佐劑來(lái)加強(qiáng)人體的免疫反應(yīng)。

▲新冠候選疫苗管線(xiàn)一覽，a：探索性和臨床前管線(xiàn)；b：臨床期管線(xiàn)。傳統(tǒng)方法包括減毒和滅活疫苗；創(chuàng)新方法包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、多肽、病毒樣顆粒（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

目前處于臨床試驗(yàn)階段的大多數(shù)候選疫苗使用新冠病毒刺突（S）蛋白及其變體作為主要抗原。然而，基于其它多種抗原的候選疫苗開(kāi)發(fā)項(xiàng)目正在進(jìn)行中，包括靶向N蛋白的候選疫苗、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗。

▲在研新冠疫苗抗原類(lèi)型分類(lèi)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

疫苗研發(fā)機(jī)構(gòu)

自4月份以來(lái)，整體來(lái)看，新冠疫苗開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)的最大變化是大型跨國(guó)公司越來(lái)越多的參與。目前在臨床期的候選疫苗中，有8個(gè)曾獲得流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的資助，目前已納入COVAX的投資組合中，COVAX是由CEPI、Gavi和WHO領(lǐng)導(dǎo)的合作，旨在2021年底前提供20億劑疫苗用于全球分配。

▲新冠疫苗開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)概況，“其他行業(yè)（other industry）”類(lèi)別包括“跨國(guó)醫(yī)藥公司”以外的公司（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

對(duì)新冠候選疫苗臨床開(kāi)發(fā)的建議

進(jìn)入臨床期的新冠候選疫苗的進(jìn)展，已經(jīng)開(kāi)發(fā)為未來(lái)的新冠疫苗開(kāi)發(fā)工作提供洞見(jiàn)，這些經(jīng)驗(yàn)也將有助于設(shè)計(jì)應(yīng)對(duì)未來(lái)傳染病爆發(fā)的疫苗研發(fā)策略。WHO已經(jīng)發(fā)布了新冠疫苗的目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介，并為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)估和隨訪(fǎng)提供了指導(dǎo)。下面簡(jiǎn)要總結(jié)了新冠候選疫苗臨床開(kāi)發(fā)的一些最重要的考量。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在常規(guī)臨床試驗(yàn)中，為了計(jì)算參與者的數(shù)量，研究人員首選需要準(zhǔn)確估計(jì)安慰劑組參與者的主要臨床終點(diǎn)背景發(fā)生率（例如，未接種疫苗情況下的新冠病毒感染率，有癥狀的COVID-19發(fā)生率等）。然而，新冠疫情的迅速變化意味著預(yù)測(cè)發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，而且，社交距離等控制病毒傳播的公共衛(wèi)生干預(yù)措施，可能讓預(yù)測(cè)發(fā)病率進(jìn)一步復(fù)雜化。因此，研究人員應(yīng)該考慮適應(yīng)性的病例驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其中臨床試驗(yàn)的把握度（power）和精確度（precision）不是由試驗(yàn)的大小決定，而是由主要終點(diǎn)的COVID-19病例總數(shù)決定。當(dāng)達(dá)到最低必要的事件數(shù)目時(shí)可以停止招募，從而獲得更高效和快速的臨床試驗(yàn)。

臨床終點(diǎn)的選擇

選擇一個(gè)能反映預(yù)期公共健康獲益的相關(guān)臨床終點(diǎn)至關(guān)重要。在新冠疫苗臨床試驗(yàn)中考慮的可能終點(diǎn)包括不同嚴(yán)重程度的臨床疾病和/或無(wú)癥狀性感染。從歷史上看，呼吸道和其他黏膜病毒疫苗對(duì)更嚴(yán)重的疾病而不是更輕微的疾病具有更大的效力，并且不太可能影響無(wú)癥狀感染。此外，使用無(wú)癥狀新冠病毒感染作為終點(diǎn)可能具有操作上的挑戰(zhàn)性，并導(dǎo)致大量假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果，甚至可能無(wú)法證明疫苗有效性。相反，使用需要肺炎癥狀的臨床終點(diǎn)可能導(dǎo)致更早證明疫苗的有效性。因此，在設(shè)定臨床終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮研究人群中主要終點(diǎn)的發(fā)生幾率、疫苗對(duì)終點(diǎn)影響的重要性和測(cè)量終點(diǎn)的可靠性。

例如，Moderna公司正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)使用核酸檢測(cè)陽(yáng)性并且出現(xiàn)癥狀的COVID-19患者作為臨床主要終點(diǎn)，并且對(duì)癥狀進(jìn)行了嚴(yán)格的界定（見(jiàn)下圖）。

圖片來(lái)源：Moderna官網(wǎng)

在由一種新病原體導(dǎo)致的大流行情況下，因?yàn)閷?duì)病原體特異性疾病表現(xiàn)和潛在病理生理學(xué)的了解有限，在臨床終點(diǎn)定義中保持一定的靈活性非常重要。這種靈活性能夠在早期臨床試驗(yàn)中收集臨床病例數(shù)據(jù)，在后期試驗(yàn)中基于獲得的知識(shí)改進(jìn)病例定義，并用新的病理標(biāo)準(zhǔn)確定疫苗療效。不過(guò)，不包括在臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)中的病毒感染或其它疾病終點(diǎn)，應(yīng)作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。

與保護(hù)能力的相關(guān)性

對(duì)于那些受到新冠病毒感染的人來(lái)說(shuō)，什么是保護(hù)性免疫尚未確定。然而，最新數(shù)據(jù)表明，中和抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在新冠病毒的免疫應(yīng)答中都很重要，潛在疫苗應(yīng)誘導(dǎo)上述兩種應(yīng)答。

目標(biāo)人群

放寬臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)以拓寬試驗(yàn)人群對(duì)于后期新冠疫苗試驗(yàn)至關(guān)重要。所研究的人群應(yīng)代表將使用疫苗的更廣泛人群，應(yīng)盡一切努力從參與者招募策略上盡早證明疫苗有效性。因此，應(yīng)鼓勵(lì)充分代表有新冠病毒感染和/或嚴(yán)重后果風(fēng)險(xiǎn)的人群參與臨床試驗(yàn)，例如一線(xiàn)衛(wèi)生保健工作者、老年人和有潛在健康狀況的人群，因?yàn)樗麄兛赡軓陌踩行У囊呙缰蝎@益最多。

安全性考慮

開(kāi)發(fā)足夠的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于任何新疫苗的監(jiān)管批準(zhǔn)和公眾接受至關(guān)重要，尤其是使用新技術(shù)平臺(tái)的疫苗。協(xié)調(diào)各候選疫苗的安全性數(shù)據(jù)收集，可使其可比性和價(jià)值最大化。在這個(gè)方面，以下工具可以供研究者使用（其中包括WHO推薦的多種工具）：>60個(gè)免疫接種后不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化病例定義（AEFI）；新冠疫苗的潛在特別關(guān)注不良事件（AESI）列表、病例定義、實(shí)施工具和一些背景發(fā)生率；收集疫苗獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)鍵信息的標(biāo)準(zhǔn)化模板；以及疫苗介導(dǎo)的增強(qiáng)型疾病共識(shí)會(huì)議的結(jié)果。

展望未來(lái)

盡管新冠候選疫苗以超乎尋常的速度進(jìn)展到臨床開(kāi)發(fā)的后期階段，但鑒于迄今為止缺乏強(qiáng)有力的臨床數(shù)據(jù)，許多不確定性仍然存在。預(yù)計(jì)進(jìn)展最快的候選疫苗將在未來(lái)幾個(gè)月開(kāi)始報(bào)告關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如果數(shù)據(jù)呈陽(yáng)性，將用于支持首批新冠候選疫苗的加速批準(zhǔn)。這些數(shù)據(jù)還將為整個(gè)領(lǐng)域提供寶貴的洞見(jiàn)，并為今后的研發(fā)活動(dòng)提供信息。這些研發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)不僅是控制目前的全球大流行，而且將針對(duì)該疾病提供有效的長(zhǎng)期免疫策略。

參考資料：

[1] Le et al., (2020). Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape. Nature Reviews Drug Discovery, doi: 10.1038/d41573-020-00151-8

[2] mRNA-1273 Clinical Development Program. Retrieved September 6, 2020, from https://investors.modernatx.com/static-files/34f97bb2-d89a-45e4-a770-cae0591fa807