根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球累計(jì)被新冠病毒感染的人數(shù)已經(jīng)超過2700萬。與此同時，生物醫(yī)藥行業(yè)針對COVID-19的藥物和疫苗研發(fā)也在飛速地進(jìn)展。目前，已經(jīng)有多款新冠候選疫苗和中和抗體療法進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。然而我們知道，病毒的基因組是會不斷產(chǎn)生突變的，新冠病毒也不例外，目前GISAID的新冠病毒數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)有超過9.5萬個新冠病毒基因組序列。人們的一個憂慮是，新冠病毒的突變會不會讓目前處于研發(fā)中的新冠疫苗失效？今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，對這個問題進(jìn)行探討。

新冠病毒的基因組突變速度快不快？

新冠病毒是一種包含接近3萬個堿基的單鏈RNA病毒，RNA病毒與DNA病毒相比，在復(fù)制過程中更容易引入突變。然而，與導(dǎo)致某些普通感冒的冠狀病毒，以及導(dǎo)致艾滋病的HIV病毒相比，新冠病毒的突變速度并不快。這可能是由于新冠病毒具有較為復(fù)雜的基因變異糾錯機(jī)制。基因突變雖然能夠幫助病毒產(chǎn)生變異，但是如果基因組中的突變過多，會導(dǎo)致蛋白無法正常形成，病毒的復(fù)制無法進(jìn)行。新冠病毒的基因變異糾錯機(jī)制能夠?qū)NA復(fù)制中引入的錯誤修改過來，保持病毒復(fù)制的正常進(jìn)行。

我們可能知道，目前的多款抗病毒療法對新冠病毒的效果不佳，這些抗病毒療法很多是核苷類似物，它們能夠在RNA復(fù)制的過程中，代替組成RNA的核苷嵌入到病毒的RNA序列中，從而干擾RNA的復(fù)制。而新冠病毒的糾錯機(jī)制讓大多數(shù)核苷類抗病毒療法“無功而返”，但是這個讓它抵御抗病毒療法的機(jī)制也同時讓新冠病毒的基因組更為穩(wěn)定。巴塞爾大學(xué)（University of Basel）的分子傳染病學(xué)家Emma Hodcroft博士表示，新冠病毒的基因組大約在每個月會積累兩個單堿基突變，這個變異速度是導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒的二分之一，是HIV病毒的1/4。

新冠病毒的基因突變會不會讓新冠疫苗失效？

新冠疫苗的作用機(jī)理是讓人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對新冠病毒抗原的中和抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)。如果新冠病毒的基因組發(fā)生突變，理論上某些基因突變可能改變抗原蛋白的構(gòu)象，讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體無法識別和結(jié)合抗原蛋白（例如新冠病毒表面的刺突蛋白），從而讓中和抗體失效。那么，現(xiàn)實(shí)世界中，新冠病毒有沒有發(fā)生這種類型的突變呢？

日前在PNAS上發(fā)表的一篇科學(xué)論文中，研究人員對18484個新冠病毒基因組進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)編碼新冠病毒的刺突蛋白的序列非常穩(wěn)定，目前最為顯著的變異是D614G變異，在最早出現(xiàn)的新冠病毒刺突蛋白里，占據(jù)614號位置的是一個天冬氨酸（D）。而變異之后，這個位置變成了甘氨酸（G）。攜帶這一變異的新冠病毒目前在全球范圍內(nèi)占據(jù)統(tǒng)治性地位。但是，這個突變處于刺突蛋白S1亞基和S2亞基的結(jié)合部，并不容易被抗體識別。因此，研究人員推測這一突變并不會影響抗體與刺突蛋白的結(jié)合。

而在D614G變異以外，在刺突蛋白上出現(xiàn)次數(shù)第二高的基因變異是一個同義變異（基因序列有變化，但是產(chǎn)生的氨基酸無變化），出現(xiàn)頻率只有1.96%。對不同刺突蛋白序列的比較顯示，從被感染的患者中發(fā)現(xiàn)的新冠病毒序列，在刺突蛋白上與基準(zhǔn)序列的差別只有0.55個堿基突變。這些數(shù)據(jù)意味著目前在全球存在的病毒中，沒有大量能夠讓疫苗失效的基因突變。

這一結(jié)論也在中和抗體的開發(fā)中得到驗(yàn)證，無論是Vir Biotechnology公司還是再生元公司開發(fā)的中和抗體，在臨床前實(shí)驗(yàn)中都能對幾乎100%的新冠病毒株產(chǎn)生中和效應(yīng)。

而且，新冠疫苗通常會在人體內(nèi)激發(fā)針對新冠病毒抗原的多種不同的抗體，它們與抗原蛋白的不同表位相結(jié)合，從而讓新冠病毒更難于通過基因突變逃避中和抗體的作用。

讓疫苗失效的新冠病毒基因突變未來會不會產(chǎn)生？

目前的科學(xué)研究顯示，在新冠病毒中已經(jīng)產(chǎn)生的基因變異，還不會對中和抗體和新冠病毒疫苗的效果產(chǎn)生顯著影響。然而，歷史的經(jīng)驗(yàn)表明，耐藥性是可以產(chǎn)生的，細(xì)菌的抗生素的耐藥性是目前全球健康領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。那么，新冠病毒有沒有可能如同耐藥細(xì)菌一樣，逐漸獲得逃避疫苗激發(fā)的免疫反應(yīng)的能力？

回答這個問題要從自然選擇的機(jī)制說起。自然選擇指的是由于某種選擇壓力，導(dǎo)致攜帶某些基因突變的物種在生存上獲得優(yōu)勢，從而在整個種群中的比例越來越高。以細(xì)菌的抗生素耐藥性為例，攜帶耐藥性突變的細(xì)菌通常只會在人們?yōu)E用抗生素之后才會出現(xiàn)，因?yàn)榭股貛淼倪x擇壓力讓它們在這個環(huán)境下“脫穎而出”。在沒有抗生素的環(huán)境下，這些攜帶耐藥性突變的細(xì)菌與其它細(xì)菌相比，并沒有顯示出生存優(yōu)勢。

▲耐藥性細(xì)菌自然選擇過程示意圖（圖片來源：Wykis / Public domain）

目前科學(xué)家們雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠逃避某些中和抗體作用的新冠病毒株，然而它們在全球人口中仍然非常罕見。由于全球人口中大多數(shù)人對新冠病毒沒有免疫力，因此，他們的免疫系統(tǒng)對新冠病毒的繁衍還不能施加選擇壓力。這意味著，這些對疫苗具有潛在抗性的基因突變還無法脫穎而出。

誠然，如果新冠疫苗成功地提高了全球人民對新冠病毒的免疫力，在免疫力的選擇壓力下，攜帶免疫逃逸基因突變的新冠病毒株可能會逐漸增多。因此，科學(xué)家們?nèi)匀恍枰o密監(jiān)控新的基因突變的出現(xiàn)。

參考資料：

[1] The coronavirus is mutating — does it matter? Retrieved September 8, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6

[2] Stable SARS-CoV-2 genome is good news for vaccine developers. Retrieved September 8, 2020, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/genomics/Stable-SARS-CoV-2-genome/98/i34

[3] Dearlove et al., (2020). A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.2008281117