BioMarin公司近日宣布，評(píng)估vosoritide（伏索利肽，BMN111）治療5-18歲兒童軟骨發(fā)育不全癥（achondroplasia）的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果已發(fā)表于《柳葉刀》（The Lancet）。該研究為軟骨發(fā)育不全癥的精準(zhǔn)治療提供了第一個(gè)強(qiáng)有力的證據(jù)：vosoritide有潛力從根本上改變受累兒童的臨床管理、生長(zhǎng)軌跡和治療建議。   數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)一年治療后，經(jīng)安慰劑校正后，接受vosoritide治療的患者在年化生長(zhǎng)速度（AGV，增加1.57厘米/年，p＜0.0001）和身高Z評(píng)分（增加0.28分，p＜0.0001）較基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加，且不良反應(yīng)相似。預(yù)先指定的亞組分析顯示，與安慰劑相比，vosoritide治療使AGV和Z評(píng)分持續(xù)增加。   vosoritide是一種C型利鈉肽（CNP）類(lèi)似物，每日皮下注射一次，用于治療兒童軟骨發(fā)育不全癥，這是人類(lèi)中最常見(jiàn)的不成比例的身材矮小。目前，vosoritide正在接受歐盟和美國(guó)的監(jiān)管審查，之前已被授予孤兒藥資格（ODD）。如果獲得批準(zhǔn)，vosoritide將成為第一個(gè)治療軟骨發(fā)育不全癥的藥物。該藥可治療疾病的根本原因，代表著一個(gè)重大醫(yī)學(xué)突破，有潛力對(duì)患者的生活產(chǎn)生有意義的影響。   這項(xiàng)全球性3期研究共入組了121例年齡在5-14歲、生長(zhǎng)板依然開(kāi)放的軟骨發(fā)育不全癥兒童患者，評(píng)估了vosoritide與安慰劑的療效和安全性。這些患者在進(jìn)入III期研究之前，至少完成了6個(gè)月的基線研究，以確定其各自的基線生長(zhǎng)速度。在III期研究中，患者隨機(jī)分配，接受為期一年（52周）的vosoritide（15ug/kg/天，皮下注射）或安慰劑治療。主要終點(diǎn)是，與安慰劑相比，vosoritide治療的兒童在治療52周時(shí)年化生長(zhǎng)速度（AGV）相對(duì)基線的變化。該研究的患者將繼續(xù)在一項(xiàng)正在進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中進(jìn)行評(píng)估，在后一項(xiàng)研究中，所有患者都接受vosoritide治療，直至參與研究的患者達(dá)到最終成人身高。   《柳葉刀》上發(fā)表的結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：治療一年后，vosoritide組與安慰劑組經(jīng)校正的AGV平均差異為1.57厘米/年、有利于vosoritide（95%CI:1.22-1.93，p＜0.0001）。AGV相對(duì)基線變化的亞組分析結(jié)果與治療組之間的總體平均差異一致，有利于vosoritide。   此外，對(duì)基線檢查時(shí)身高Z評(píng)分變化的次要終點(diǎn)進(jìn)行了預(yù)先指定的分析。結(jié)果表明，vosoritide組和安慰劑組兒童的身高Z評(píng)分變化的校正平均差為+0.28，有利于vosoritide（95%CI:0.17-0.39，p<0.0001）。亞組分析的結(jié)果是一致的。   在這項(xiàng)52周研究中，接受vosoritide治療的兒童上下半身比例沒(méi)有不良影響或顯著改善。正如預(yù)期的那樣，由于隨訪的持續(xù)時(shí)間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與更廣泛的健康結(jié)果（如生活質(zhì)量、日常生活活動(dòng)、醫(yī)療和外科干預(yù)的頻率和類(lèi)型）相關(guān)的次要終點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。需要更長(zhǎng)的治療周期或更早的治療開(kāi)始來(lái)檢測(cè)這些變化。因此，開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展3期研究將繼續(xù)評(píng)估vosoritide的益處和危害的平衡，直到這項(xiàng)研究中的兒童達(dá)到最終的成人身高。   安全性方面，vosoritide總體上耐受性良好，大多數(shù)不良事件（AE）是輕微的，沒(méi)有嚴(yán)重不良事件報(bào)告為研究藥物相關(guān)。注射部位反應(yīng)是最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件，而且都是短暫的。沒(méi)有觀察到臨床顯著的血壓下降，沒(méi)有觀察到新的安全發(fā)現(xiàn)。   vosoritide作用機(jī)制 軟骨發(fā)育不全癥是人類(lèi)中最常見(jiàn)的不成比例的身材矮小，其特征是軟骨內(nèi)骨化減慢，導(dǎo)致長(zhǎng)骨、脊柱、面部和顱底不成比例的短小和結(jié)構(gòu)紊亂。這種情況是由成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3基因（FGFR3）突變引起的，F(xiàn)GFR3是骨生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。除了不成比例的身材矮小，軟骨發(fā)育不全癥患者可能會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重的健康并發(fā)癥，包括大孔壓迫、睡眠呼吸暫停、彎腿、面部發(fā)育不全、下背部永久性擺動(dòng)、椎管狹窄和反復(fù)的耳部感染。其中一些并發(fā)癥可能導(dǎo)致需要進(jìn)行侵入性手術(shù)，如脊髓減壓和伸直彎曲的雙腿。此外，研究顯示每個(gè)年齡段的死亡率都在增加。超過(guò)80%的軟骨發(fā)育不全癥兒童的父母都是中等身材，并且疾病是由自發(fā)基因突變所引起的。   vosoritide是一種從天然人肽中衍生出來(lái)的C型利鈉肽（CNP）類(lèi)似物，是一種有效的軟骨內(nèi)骨化刺激劑。天然人肽是骨骼生長(zhǎng)的正向調(diào)節(jié)因子。vosoritide與特定受體結(jié)合，啟動(dòng)抑制過(guò)度活躍的FGFR3通路的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。   目前，vosoritide正被評(píng)估用于生長(zhǎng)板（growth plate）仍處于“開(kāi)放”狀態(tài)的兒童，通常是18歲以下的兒童，這些患者約占軟骨發(fā)育不全癥患者的25%。在美國(guó)、歐洲、拉丁美洲、中東和大部分亞太地區(qū)，目前還沒(méi)有獲得監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療軟骨發(fā)育不全癥的藥物。  

原文出處：BioMarin Announces The Lancet Publishes Detailed Vosoritide Phase 3 Data Demonstrating Statistically Significant Increase in Annualized Growth Velocity (AGV) Over 52 Weeks in Children with Achondroplasia

原標(biāo)題：全球首個(gè)軟骨發(fā)育不全癥藥物！BioMarin公司C型利鈉肽類(lèi)似物vosoritide顯著提高年化生長(zhǎng)速度！