在后COVID-19大流行期間，應該采取哪些有效措施，確保臨床試驗的數據完整性。

COVID-19疫情擴散蔓延勢頭，在全球很多地區(qū)并沒有顯示出成功遏制的跡象。而在更細微的層次上，在大流行期間開展臨床試驗，受到的影響愈發(fā)明顯。目前仍在繼續(xù)開展的試驗，正在源源不斷地產生數據。申辦方必須調整分析、報告策略，不斷適應目前的情況。在這樣的時期，數據完整性比以往任何時候都顯得更為重要。醫(yī)藥公司應該圍繞COVID-19影響評價、減輕影響、監(jiān)查訪視，恰如其分地記錄協(xié)議偏差，確保數據完整性。

評價COVID-19大流行對臨床試驗的具體影響

開展影響評價，可以有效地將未來的工作集中在正確的方向上。在大流行之初，一些醫(yī)藥公司開展了大規(guī)模的影響評估，目的是確定能夠確定暫停的臨床研究與所涉場所，力爭使臨床試驗受疫情影響中斷的影響變得最低。最初的影響評價，集中于招募問題，高度關注研究層面的招募障礙。隨著疫情的發(fā)展，影響評估越來越細，開始關注"受影響患者"的數量（無論研究是否暫停）。下一波影響評價，應側重于數據，特別是數據清洗、管理與分析。這項工作將為積極主動的降低影響提供有用的信息。

評估數據的影響將在具體的臨床試驗方案、患者接受治療的程度與臨床試驗的終點之間取得平衡。評價的主要目的包括：（1）確定有多少患者由于錯過就診或其它因素，沒有足夠的數據來評價療效；（2）確定患者的治療持續(xù)時間是否符合方案的具體要求，能夠被認為是可評估的；是否因為COVID-19的影響，需要中斷或延遲治療；是否允許患者重新開始治療或被替換，以確保有充分的數據可供分析。

降低影響

降低影響策略包括兩個方面：（1）緩解患者得不到治療的風險；（2）緩解無法評估患者的風險?？尚械慕档陀绊懘胧?，包括延長診視窗口，或增加額外的診視次數（根據研究目標考慮其它方法）。所有的臨床試驗場所，都應探索就近輸液或將口服的臨床試驗用藥郵寄到患者家中的可能性。重要的是，要利用一切可用的機會讓患者繼續(xù)治療，始終將患者安全放在首位。這應包括向醫(yī)療照護人士與獲得授權者提供如何正確開展修改后的訪視的培訓，同時協(xié)助他們學習新流程。應組織一個多學科團隊，依據具體方案的具體情況，討論降低影響的情況并做出決策。在決策中，應始終將倫理問題視為重中之重，始終將患者安全置于首要位置。

充分用好監(jiān)查機會

靈活的監(jiān)查戰(zhàn)略，是降低COVID-19對研究層面的影響與確保數據完整性的關鍵?？晒┻x擇的監(jiān)查方式包括遠程監(jiān)查、集中監(jiān)查等。

遠程監(jiān)查

在COVID-19大流行期間，對于基礎設施較少的較小場所，采用訪談技術，對推動場所主動采取措施特別有用。將每個場所視為一個單獨的個案，向協(xié)調員咨詢患者更新情況與安全更新情況。充分利用與試驗場所的關系，盡可能支持試驗場所。大流行期間報告的不良事件（adverse events，AE）有所減少，部分原因可能是由于患者不愿親自到現場診視。因此試驗場所應與患者定期溝通，密切了解是否需要報告所有AE。把握時機的靈活性也至關重要。在CODID-19大流行期間，申辦方往往不會在一兩天內就完成每天8個小時的虛擬遠程監(jiān)視訪問，而改在一周內的2到3個小時時間段內開展監(jiān)查訪視。監(jiān)查員、協(xié)調員們報告，這種方法有效、可取。

還可以考慮以虛擬方式訪視臨床試驗場地（site initiation visit，SIV）。在大流行之前與大流行期間的經驗都表明，以虛擬方式開展場所啟動訪視（SIV）是成功的。充分利用在COVID-19期間從遠程監(jiān)查中吸取的經驗教訓，來指導將來的監(jiān)查策略。假以時日，試驗場所將會越來越熟悉并接受這種方法。

集中監(jiān)查

考慮采用或擴展集中監(jiān)查，用于識別確定其它數據完整性問題，并將注意力集中到關鍵數據方面。現在，醫(yī)藥公司比以往任何時候都更傾向于采用集中監(jiān)查方法。受到COVID-19大流行的影響，采用數據分析來觸發(fā)監(jiān)查訪視，及早識別確定潛在信號，在整個行業(yè)中，正在成為一種使用更廣泛的方法。但是，這種方法需要實時訪問數據，了解適當的關鍵業(yè)績指標（KPI）及其閾值，這些指標或閾值，可能需要在COVID-19疫情條件下進行調整。應用相關的技術，需要專門的內部團隊與流程，以及適當的技能和培訓。

集中監(jiān)查提供了更為全面的數據視圖，重點在于認定趨勢，包括整個數據組合的趨勢。來自于集中監(jiān)查的深入認識，使申辦方可以確定需要監(jiān)查與跟進的重點領域，確定培訓機會，甚至可以在需要時觸發(fā)試驗方案修訂。

考慮立即開展缺口分析（gap analysis），以確定在大流行期間實施的流程是否已經起效，是否能夠在未來繼續(xù)有效應用。經常根據對采集到的數據進行評估的結果，重新評價KPI、閾值與質量公差限度（Quality Tolerance Limits，QTL），進行可能的調整。采用基于風險的方式，審查一些遠程監(jiān)查與集中監(jiān)查結果，并根據審查結果相應地修改監(jiān)查過程和策略。與監(jiān)察員和場所保持密切聯(lián)系。詢問他們如何開展監(jiān)查訪視，協(xié)調員或首席研究員（PI）是否有任何反饋。在現場診視恢復后，將COVID-19期間發(fā)生的方案偏差與之后發(fā)生的偏差進行比較。這樣的做法，將能夠繼續(xù)推動開展現場監(jiān)查訪視。

數據完整性

COVID-19大流行期間，遇到的最為普遍的數據完整性挑戰(zhàn)，是由于錯過診視而導致的數據丟失。隨著采取措施繼續(xù)進行轉換或修訂診視，協(xié)調員正在通過與患者聯(lián)系，在錯過診視的情況下，采集盡可能多的數據，盡其所能將數據輸入電子數據采集系統(tǒng)（EDC），來應對不斷增加的工作量。申辦方需要確保數據輸入的方式，能夠在將來提供有用的、有意義的信息。

正確采集方案偏差

在COVID-19大流行期間，方案偏差有所增加，但業(yè)界在記錄這些偏差方面缺乏共識。無需將COVID-19引起的相關偏差與非COVID-19引起的相關偏差區(qū)分開，申辦方已掌握能夠成功報告這兩類偏差的方式。由監(jiān)查員在訪視報告中明確指出患者是在COVID-19期間診視的。出于偏差記錄的方式，如有可能與必要，應明確歸因于COVID-19。

在FDA的支持下，有申辦方創(chuàng)建了一份涵蓋開始日期和結束日期的總體文件說明，以解決方案偏差問題。該說明指出，在面臨COVID-19大流行的情況下，在X和Y日期之間，申辦方可能會偏離原始的監(jiān)查計劃或方案，但偏離的原因是為了確?；颊甙踩?。

總體文件應說明允許申辦方部署監(jiān)查計劃之外的流程，而無需更新每個單獨的計劃。每個單獨的偏差仍應在監(jiān)查訪問報告或電子數據采集系統(tǒng)（EDC）中記錄（如果適用），但文件注釋給予申辦方許可，可以根據需要靈活調整監(jiān)查方法。

如果恢復常規(guī)研究后，仍在進行與原始監(jiān)查計劃中規(guī)定的監(jiān)查不同的監(jiān)查，則應更新這些單獨的計劃，以反映變更情況。

考慮采用一種標準的數據采集方法，采集與COVID-19相關的信息，例如將統(tǒng)一的COVID-19特定數據字段添加到病例報告表中，以確保所有研究之間的一致性。

事前、事中與事后：不同場所之間的差異評估

準確收集和報告受COVID-19影響的數據，需要事先定義“事前”，“事中”與“事后”時間點。由于受到COVID-19大流行影響的區(qū)域、局部和與場所相關的差異，確定挑戰(zhàn)的事前、事中與事后時間表具有挑戰(zhàn)性。推薦的方法，是在試驗范圍內對大流行就有所估計?？紤]將日期設置在適當的拐點，例如COVID-19對試驗最先造成影響的日期，可以重新進行患者評估的日期等。還需要注意在這些時間點受到的確切影響。由于每個場所在了解對當地的影響之前，可能就已經實施了預防措施，因此申辦方應與每個場所一起確認其影響日期（即場所關閉、入組暫停、訪視方式變化等）。申辦方應使用這些完整的時間表來數據所圍繞的參數，并為編寫數據分析的編碼需求提供指導。

監(jiān)管機構將需要查看場所級別的詳細數據，包括活動暫停/恢復日期。申辦方必須了解COVID-19在患者水平上的作用，尤其是有關方案偏差的問題。如有可能，需要確定哪些偏差是由于COVID-19引起，哪些是真正的場所偏差。申辦方仍應通過其正常程序報告方案偏差，并應就在試驗結束時如何報告相關信息，與統(tǒng)計學家一起制定、規(guī)劃策略。這將確保他們能夠捕捉、采集到正確級別的數據，確保數據完整性。

把握合理介入時機

申辦方應在設盲的情況下開展總結評估，詳細說明患者流失情況，可能會影響到可評估人群的方案偏差，數據中存在的所有漏洞等。理想情況下，如果研究仍在進行中，申辦方應執(zhí)行此操作如果申辦方決定需要招募更多患者，則在試驗停止招募之前進行匯總。在設盲的情況下開展審查，將有助于申辦方評估諸如“當試驗入組幾近完成，然后暫停招募時，當前的入組是否能夠保證結束試驗”之類的問題；或“當申辦方即將開展期中分析，只是缺少少數患者，由于COVID-19而暫停招募和/或極度延遲招募時，申辦方是否應盡早開展期中分析？”

盡管美國大部分地區(qū)仍處于COVID-19大流行的困境中，但現在到了申辦方開始超越COVID-19大流行的時候，將注意力集中到評估大流行對數據完整性造成影響的戰(zhàn)略方面與減輕影響的策略方面。申辦方的目標，是為大流行期間和之后的成功提供有意義的數據，因此，確保方法整體數據完整性、靈活性和前瞻性將成為開展研究的關鍵。

危中寓機，從應對COVID-19大流行中，可以了解、掌握很多實踐知識，為應對危機，保證臨床試驗的有序推進，確保臨床試驗數據完整性，提供有益經驗。

參考資料:

[1] Todd Johnson, Patricia Davis, Caroline Alix. Looking Beyond the Pandemic: Ensuring Data Integrity Post-COVID-19. Jun 4, 2020. Retrieved Jun 5, 2020 from https://www.clinicalleader.com/doc/looking-beyond-the-pandemic-ensuring-data-integrity-post-covid-0001

[2] Ni A Khin, Gail Francis, Jean Mulinde, et al. Data Integrity in Global Clinical Trials: Discussions From Joint US Food and Drug Administration and UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency Good Clinical Practice Workshop. Clin Pharmacol Ther. 2020 Jan 20. doi: 10.1002/cpt.1794.

[3] Thomas R. Fleming, Dominic Labriola, Janet Wittes. Conducting Clinical Research During the COVID-19 Pandemic Protecting Scientific Integrity. JAMA. 2020;324(1):33-34. doi:10.1001/jama.2020.9286