肺癌仍然是人類生命的最大威脅之一。

根據(jù)美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)最新發(fā)布的2020年美國肺癌的研究數(shù)據(jù)顯示：約228,820例肺癌新病例(男性116,300例，女性112,520例），其中約135,720人死于肺癌(男性72,500人，女性63,220人）。

肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），非小細胞肺癌占比80%以上，小細胞肺癌占約15%。

在近十年以來，科學家及藥物研發(fā)商們一直在探索肺癌的新靶點以及新方法來減少肺癌死亡率，目前市場上針對非小細胞肺癌已有20種以上的靶向藥及免疫治療藥物獲批，接下來也會有更多的新藥出現(xiàn)在市場上。

2020年第一版非小細胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應檢測的靶點為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點MET、RET、HER2，另外還有腫瘤突變負荷（TMB）。其中最主要的包括EGFR、ALK、RET。

貝殼社根據(jù)每個靶點的特點進行整理，包含截至目前已上市的藥物和即將上市的新藥。如有錯漏，歡迎指正。

主要靶點

EGFR

EGFR是表皮生長因子受體的縮寫，是一種表皮生長因子的細胞外蛋白配體，屬于細胞表面受體。這類受體表達于細胞膜外，在細胞的各個生理活動過程中具有重要的調控作用。一旦發(fā)生病變，可能導致細胞生理活動發(fā)生異常，最終癌變。

其中EGFR是非小細胞肺癌最常見的類型，在所有非小細胞肺癌中陽性率達到17%，EGFR 由 28 個外顯子組成，存在于第 7 號染色體短臂 7p21-14 區(qū)，大多數(shù)突變發(fā)生在 18、19、20、21 外顯子，其中 19 外顯子缺失突變約占 50%，21 外顯子 p.L858R 點突變約占 40%，以上兩者為最常見的 EGFR 基因敏感突變。其中EGFR突變率很高，約占NSCLC患者的30%-40%。在肺腺癌中高達約60%，且多發(fā)生于東方亞裔年輕不吸煙的女性患者。

因此EGFR抑制劑（EGFR-TKI）也同樣是非小細胞肺癌靶向藥中最大的一個分類，目前已獲批的藥物多達6種。

根據(jù)統(tǒng)計，EGFR抑制劑已經(jīng)進行了三個階段的發(fā)展，其中，第一代產(chǎn)品包括埃克替尼、厄諾替尼、吉非替尼，但是易產(chǎn)生耐藥性；第二代產(chǎn)品包括阿法替尼、達克替尼，由于存在不良反應發(fā)生率高的問題，研發(fā)人員開發(fā)第三代新藥奧希替尼，用于治療局部晚期或轉移性EGFR-T790M突變陽性的NSCLC，是一個不可逆，高效，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）有效的EGFR抑制劑。但部分患者用藥數(shù)月后仍會出現(xiàn)耐藥，最常見原因為C797S突變。

JNJ-6372是一種具有免疫細胞定向活性的EGFR-MET雙特異性抗體，靶向活化和耐藥的EGFR和MET突變和擴增。目前，強生的JNJ-6372已經(jīng)于2020年3月10日獲得了FDA的突破性療法指定。如能正常上市，或可打破奧希替尼耐藥瓶頸。

Mobocertinib（TAK-788，曾用代號AP32788）由日本武田制藥研發(fā)，目前已獲得FDA的突破性療法指定。

JMT101是一款由我國藥企自主研發(fā)的EGFR-TKI藥物，作為對數(shù)據(jù)進行相關結構優(yōu)化的第二代抗體藥物，其糖基化末端被進行了相關修飾，相比Cetuximab，藥物親和力提高了近6倍，抗腫瘤活性明顯提升。

約80%的非小細胞肺癌具有腫瘤抑制基因TUSC2的無功能拷貝，Genprex的TUSC2療法被稱為GPX-001。該公司最近獲得了FDA對GPX-001聯(lián)合Tagrisso (osimertinib)的快速認證，可用于由表皮生長因子受體(EGFR)突變驅動的非小細胞肺癌的靶向治療。GPX-001與Tagrisso的Ⅰ期/Ⅱ期試驗預計將于2021年初開始。

ALK

大約2%-7%的非小細胞肺癌患者存在ALK基因重排現(xiàn)象。

其中ALK陽性非小細胞肺癌，是一類驅動基因明確的肺癌類型。這一類型的非小細胞肺癌，對于新型靶向藥物ALK抑制劑高度敏感。中國非小細胞肺癌中ALK陽性率為3-11%，每年新發(fā)病例數(shù)約35000例。針對該類肺癌主要包括幾下幾款產(chǎn)品。

色瑞替尼是全球第二個ALK抑制劑，可用于治療對克唑替尼治療無效的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌。

艾樂替尼可一線治療ALK陽性轉移性非小細胞肺癌。

布加替尼，用于對克唑替尼耐藥或者不耐受的?ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者；今年4月份歐盟委員會已批準其用于?ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。

勞拉替尼，用于治療包含克唑替尼在內的任何一種ALK抑制劑后病情仍舊進展，或在接受艾樂替尼或色瑞替尼作為第一個ALK抑制劑后病情仍舊進展的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌。

ALK/ROS1

ROS1基因重排是引起非小細胞肺癌分子機制中一種新型獨立亞型，突變頻率在肺腺癌中占1%～2%。由于ROS1和ALK在激酶結構域內有高度的同源性，所以ALK-TKI對ROS1融合基因陽性的患者有較好的治療效果。例如克唑替尼。

克唑替尼是一種受體酪氨酸激酶抑制劑（RTK），可同時抑制ALK、MET及ROS1的活化。用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，成為首個針對ALK進行靶向治療的藥物；也可用于轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌。

今年9月，葆元生物醫(yī)藥科技（杭州）有限公司和第一三共株式會社簽訂了引進兩個臨床階段腫瘤領域候選創(chuàng)新藥物的許可協(xié)議。這兩個創(chuàng)新藥物的第一三共代碼分別為DS-1001和DS-1205, 葆元醫(yī)藥代碼分別為AB-218和AB-329。其中AB-329是一個新的強效高選擇性AXL抑制劑。葆元醫(yī)藥擁有AB-329的全球權益，將在全球開發(fā)AB-329和免疫檢查點抑制劑或第三代EGFR抑制劑聯(lián)用治療非小細胞肺癌以及其他實體瘤和血液腫瘤等適應癥。

同年8月，葆元生物通過融資將繼續(xù)用于推進Taletrectinib的全球Ⅱ期臨床試驗以及進一步擴大腫瘤研發(fā)管線。Taletrectinib是一種高效、高選擇性的下一代ROS1/NTRK抑制劑。

NTRK

該類型突變在大多數(shù)癌癥類型中是比較罕見的，但是這些罕見的腫瘤類型卻主要是由NTRK基因融合來驅動的。所有腫瘤類型的總發(fā)病率約為0.21%。

拉羅替尼，由于在NTRK融合癌患者中能夠達到80%的ORR。可用于成人和小兒NTRK基因融合的實體瘤治療，是FDA批準的首個不限癌種的靶向藥物。

同時針對ROS1/NTRK，可選擇恩曲替尼，用于成人和兒童NTRK基因融合陽性的晚期復發(fā)實體瘤，以及ROS1陽性非小細胞肺癌。

BRAF

該基因位于人類7號染色體上編碼RAF家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。該蛋白在調節(jié)MAPK/ERK信號通路中起作用，影響細胞分裂，分化和分泌。最常見的突變?yōu)閂600E。

達拉非尼+曲美替尼，用于攜帶BRAF V600E突變的非小細胞肺癌。

MET

研究表明，MET通路的變異主要有三種形式：MET擴增、MET點突變和MET融合。大約3%～4%的NSCLC患者攜帶MET突變。目前主要包含以下幾款藥物。

卡馬替尼，用于MET 14號外顯子（MET ex14）跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌，可結合FoundationOne Liquid CDx伴隨診斷同時使用。

Tepotinib，日本厚生勞動省批準其用于攜帶MET 14號外顯子（MET ex14）跳躍突變的不可切除性，晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌。近日，F(xiàn)DA受理tepotinib的新藥申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查。

RET

RET基因是一個受到廣泛關注的腫瘤驅動基因，它所編碼的蛋白是一個受體酪氨酸激酶。因此RET基因的變異會引起下游信號通路（包含MAPK、PI3K等）異常激活，導致細胞生長不受控制從而促進惡性腫瘤的產(chǎn)生。

RET基因的變異主要有點突變及基因融合兩種形式。RET融合出現(xiàn)在2%的非小細胞肺癌、10-20%的甲狀腺癌和少數(shù)其它腫瘤當中；RET基因點突變常見于髓樣甲狀腺癌(MTC)當中(比例達60%)。

近日，羅氏RET激酶抑制劑Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）獲得FDA批準，用于治療成人RET融合陽性轉移性非小細胞肺癌?？山Y合NGS作為伴隨診斷。同時，pralsetinib獲CDE受理并納入優(yōu)先審評，有望成為國內首個RET靶向治療藥物。

同時，禮來RET激酶抑制劑Retevmo也獲得FDA批準，用于治療腫瘤中RET基因存在基因改變（突變或融合）的非小細胞腫瘤患者，其中Retevmo是第一個被批準專門用于攜帶RET基因改變的癌癥患者的治療藥物。

目前雖然靶點藥物的療效顯著，但仍存在耐藥性、不良反應等問題，接下來針對靶向治療的特異性、安全性以及新靶點發(fā)現(xiàn)仍應持續(xù)進行研究，隨著越來越多的靶點新藥的開發(fā)以及新靶點被發(fā)現(xiàn)，我們將會有更多的選擇。

獲批非小細胞肺癌的免疫治療藥物

免疫治療藥物主要包括PD-1/L1免疫抑制劑，CTLA-4抑制劑。其中PD-1/PD-L1抑制劑副作用更小，而且整體療效更好。

目前獲批上市的PD-1抗體有：百時美施貴寶的納武利尤單抗（Nivolumab，商品名Opdivo“歐狄沃”）；默沙東的帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名“可瑞達”）；上海君實的特瑞普利單抗（商品名“拓益”）；信達生物的信迪利單抗（Sintilimab，商品名“達伯舒”可以進行醫(yī)保報銷）；江蘇恒瑞的卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”）以及百濟神州的替雷利珠單抗（Tiselizumab，商品名“百澤安 ”） 。

國內獲批上市的PD-L1抗體有：阿斯利康公司的度伐利尤單抗（Dur valumab，商品名“英飛凡”）。國 外 上 市 的PD-L1 抗 體 有 羅 氏 公 司 的 阿 特 珠 單 抗（Atezolizumab），可作為一線單藥療法，治療PD-L1高表達，且無EGFR或ALK基因突變的晚期非鱗狀和鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。輝瑞和默克公司聯(lián)合推出的Bavencio以及阿斯利康公司的度伐利尤單抗。

9月8日，根據(jù)CDE官網(wǎng)最新公示，羅氏旗下PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合tiragolumab，用于含鉑方案放化療后未進展的局部晚期、不可切除的III期非小細胞肺癌患者。它通過和腫瘤細胞表面以及腫瘤浸潤免疫細胞表面的PD-L1蛋白結合，不僅可以阻礙PD-L1與PD-1受體的結合，還可阻止PD-L1和B7.1受體結合。

近年來，免疫療法獲得了極大的發(fā)展與進步，尤其是以PD-1/L1免疫抑制劑的藥物開發(fā)更是受到各大藥企的競相追捧，隨著研究的不斷深入，針對非小細胞肺癌的免疫療法也將取得更多新的進展與突破。

相比傳統(tǒng)療法，免疫療法可以給一些患者提供持久響應和較長生存期，但仍有一些患者在開始免疫治療后可能會發(fā)展為超進程。目前各大藥企正在努力尋找可靠的生物標記物，以指導可能從免疫療法中獲益患者的選擇。

希望未來肺癌領域能有更多新的突破，幫助更多的患者。