2020年CSCO學術年會于2020年9月19日在北京隆重開幕。與往年CSCO會場采用最大的會議廳、2000多人將會議廳圍堵得水泄不通相比，今年采用“線下+線上”模式的CDE/CSCO專場迎來了近90萬用戶觀摩。

如往年一樣，今年依舊是楊志敏部長率領CDE化藥臨床一部與制藥界、醫(yī)學界的同仁們匯報成果、交流心得、解答疑問。此次專場報告內(nèi)容主要包括以下6個方面：

CDE化藥臨床一部部長楊志敏匯報《2020年中國抗腫瘤新藥審評情況報告》

CDE化藥臨床一部高級審評員張虹《抗腫瘤新藥技術指導原則解讀》

CDE化藥臨床一部高級審評員夏琳《抗腫瘤免疫治療研發(fā)審評考慮》

CDE化藥臨床一部高級審評員周明《抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)審評考量》

CDE化藥臨床一部高級審評員鄒麗敏《突破性認定加速抗腫瘤新藥研發(fā)》

CDE統(tǒng)計與臨床藥理部高級審評員潘建紅《適應性設計加速抗腫瘤新藥的研發(fā)》

楊志敏從審評工作情況、審評考慮以及遇到的瓶頸（挑戰(zhàn)）這3個方面介紹了2020年中國抗腫瘤創(chuàng)新藥審評情況報告。

截止到2020年9月10日，CDE共批準了19個腫瘤藥物。“批準的數(shù)量不重要，重要的是今年批準的多款腫瘤藥物屬于‘首個’。”楊志敏談到，“其中包括首個ADC、首個小細胞肺癌的PD-L1抑制劑、胃癌首個PD-1抑制劑、首個曲妥珠單抗生物類似藥……”

與2019年同期相比，2020年批準上市的抗腫瘤新藥數(shù)量、優(yōu)先審評占比以及國產(chǎn)品種比例皆呈上升趨勢，但批準中位時間和平均時間皆延長4~5個月時間。楊志敏解釋，“審評時間延長的原因，主要有3點：由于疫情導致核查檢驗的程序后置、部分項目研究工作不充分、申報質(zhì)量不高導致多輪補充、研發(fā)期間藥學變更的相關研究工作不足。”

楊志敏還提到，在抗腫瘤藥溝通交流工作中，今年上市前交流的比例大幅上升，昭示著前幾年進行研發(fā)的腫瘤藥物正在開花結(jié)果。CDE在審評腫瘤創(chuàng)新藥物時，依然主要從研發(fā)整體規(guī)劃、新型創(chuàng)新研究設計、精準人群、單臂試驗、聯(lián)合治療等因素考慮。她提醒，關鍵的藥理學數(shù)據(jù)不可忽略，鼓勵引入青少年患者入組，推動兒童用藥的可及性。

PD-1/PD-L1那么多，會限量批準嗎？

近年來，PD-1/PD-L1單抗國內(nèi)開展單藥臨床試驗數(shù)量逐漸趨緩，而聯(lián)合治療臨床試驗出現(xiàn)井噴式增長。值得一提的是，PD-1/PD-L1單抗在國內(nèi)開展臨床研究目標適應癥逐漸差異化，最大適應癥仍然是非小細胞肺癌（NSCLC）。

比較有意思的是，在專場討論中，吳一龍教授問到審評員，“目前國內(nèi)開展PD-1/L1臨床試驗研究的項目那么多，當已經(jīng)批準的PD-1/L1達到一定數(shù)量，CDE是否會從監(jiān)管的角度設定一個批準數(shù)量？而后申報的項目就不再批準？”

CDE化藥臨床一部高級審評員夏琳對此回應道，“一方面，早期批準的PD-1多數(shù)是附條件批準，假如后續(xù)的產(chǎn)品沒有出現(xiàn)療效顯著上升的情況下，原則上對同一個適應癥不采取附條件批準；另一方面，以NSCLC為例，先去批準的PD-1的標準多數(shù)是單藥對比化療，而隨著越來越多的國產(chǎn)PD-1獲批，NSCLC的治療標準就應該提高到PD-1+化療，臨床設計的對照標準將不再是對照化療，而是與PD-1+化療進行對比。”

換句話說，CDE不會設定具體的PD-1/PD-L1批準個數(shù)，但是會通過提高審評門檻來限制后續(xù)臨床開發(fā)者。

Combo開發(fā)那么熱，聯(lián)用藥物如何選？

抗腫瘤藥物是當前國內(nèi)外創(chuàng)新藥物研發(fā)熱點，新靶點、新機制、新結(jié)構的產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。為克服耐藥、追求更大的臨床獲益，聯(lián)合開發(fā)已然成為當下抗癌研究中最熱門的方向之一。

聯(lián)合治療儼然已經(jīng)成為2020年腫瘤藥物開發(fā)中熱點的熱點，靶向聯(lián)合、免疫聯(lián)合等創(chuàng)新的聯(lián)合模式已逐漸成為一種開發(fā)常態(tài)。對此現(xiàn)象，CDE內(nèi)部戲稱目前產(chǎn)業(yè)界聯(lián)合立項的初衷變成了「別人聯(lián)，我就聯(lián)；我有啥，就聯(lián)啥」；首次聯(lián)合甚至出現(xiàn)「無單藥數(shù)據(jù)，PK和安全性特征不知道」的情況；在療效探索試驗中「只看有沒有效，不管增不增效；單藥具有標志物，聯(lián)合起來都不看」的怪狀；關鍵試驗中「缺乏必要自身聯(lián)合聯(lián)合數(shù)據(jù)，只和當前最低標準治療比」。

合理的聯(lián)合用藥將提高臨床獲益，不恰當?shù)穆?lián)合將增加不良反應和藥物經(jīng)濟學毒性。為此，NMPA CDE在今年7月發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術指導原則》，該原則提示業(yè)界在抗腫瘤新藥進入聯(lián)合開發(fā)選擇聯(lián)合搭檔（CP）時需要考慮：合理性依據(jù)、單藥數(shù)據(jù)以及探索性試驗設計。

在CDE老師看來，聯(lián)合機制應該以科學為根基，聯(lián)合搭檔（CP）選擇上應該優(yōu)先強強聯(lián)合，同時還需要考慮臨床實踐的變化。具體措施包括進行探索性試驗，獲得合理性依據(jù)、合適人群、最佳劑量、生物標志物、風險控制，析因等等，進行確證性試驗，確證聯(lián)合治療的合理性及臨床優(yōu)勢。

突破性療法不批準，什么原因？

為鼓勵創(chuàng)新和滿足臨床急需，NMPA設立了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序、特別審批程序4個加快通道。CDE老師提到，實行突破性治療藥物工作程序的意義在于通過早期臨床數(shù)據(jù)發(fā)掘優(yōu)勢產(chǎn)品、集中多方資源重點研發(fā)、縮短優(yōu)勢產(chǎn)品研發(fā)周期，提高成功獲批的數(shù)量，減少止步于臨床前的新分子實體的數(shù)量，從而讓患者早日獲得更好的治療。

隨著新的《藥品注冊管理辦法》于今年7月1日正式實施，突破性治療藥物程序也如期落地。截止2020年9月10日，CDE共收到87個突破性治療申請，其中包括64個腫瘤產(chǎn)品，已經(jīng)公示的4個申請已經(jīng)被全部正式納入。

一些申請突破性療法未被批準的項目，不通過的原因既有法規(guī)原因，也有數(shù)據(jù)原因。法規(guī)原因包括：1)境外已經(jīng)獲批的適應癥（非新藥/改良型新藥）；2)已完成Pre NDA溝通交流并同意遞交NDA；3）同一個申請包含多個適應癥；數(shù)據(jù)原因包括：1)樣本量過少/數(shù)據(jù)不穩(wěn)??；2)療效不突出；3）人群定義不清晰；4）無臨床研究數(shù)據(jù)。

除了上述業(yè)內(nèi)比較關注的問題，CDE老師們還分享了如何通過適應性設計加速抗腫瘤新藥的研發(fā)，其中包括成組序貫設計、樣本量重估、適應性無縫劑量選擇的設計、適應性富集設計和適應性主方案設計等等，并建議腫瘤免疫治療藥物臨床研發(fā)的臨床終點選擇應根據(jù)實際綜合考量，并鼓勵與監(jiān)管機構溝通選擇優(yōu)勢的評價指標為主要研究終點。