尿路上皮癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的高發(fā)惡性腫瘤。對(duì)于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，一線(xiàn)治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著鉑敏感性的下降，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展，這個(gè)時(shí)候二線(xiàn)治療選擇就極其有限。

2016年5月，PD-L1抗體藥物阿替利珠單抗率先獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類(lèi)藥物化療12個(gè)月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，讓尿路上皮癌的臨床治療進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代。2019年，泛EGFR抑制劑erdafitinib以及靶向Nectin-4的抗體偶聯(lián)藥物Padcev（enfortumab vedotin）又分別為尿路上皮癌的二線(xiàn)治療以及接受過(guò)含鉑化療和PD-L1藥物的晚期患者帶來(lái)了新選擇。ESMO大會(huì)上，尿路上皮癌領(lǐng)域有幾項(xiàng)重磅研究結(jié)果公布，涉及Keytruda （PD-1單抗）、Imfinzi（PD-1單抗）、Sacituzumab Govitecan （TROP-ADC）等重磅藥物。

1、KEYNOTE-361研究：帕博利珠單抗聯(lián)合化療 vs 化療單藥一線(xiàn)治療晚期尿路上皮癌

鉑類(lèi)藥物化療是晚期尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療,目前，PD-（L）1療法包括pembrolizumab都已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于二線(xiàn)治療晚期尿路上皮癌（UC）。此次公布的KEYNOTE-361研究評(píng)估了pembrolizumab單藥或聯(lián)合鉑類(lèi)化療用于一線(xiàn)治療晚期UC的療效和安全性。

研究設(shè)計(jì)

KEYNOTE-361研究共納入1010例患者，分別給予pembrolizumab單藥、pembrolizumab+化療（吉西他濱+順鉑或卡鉑）、化療。研究主要終點(diǎn)為OS和PFS，次要終點(diǎn)包括DOR、DCR、ORR和安全性。

（來(lái)源：ESMO 2020，下同）

研究結(jié)果

數(shù)據(jù)截止至2020年4月29日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為31.7個(gè)月。研究結(jié)果顯示，pembrolizumab+化療相比單獨(dú)使用化療改善了PFS（8.3 vs 7.1個(gè)月，HR 0.69，p=0.0033）和OS（17.0 vs 14.3，HR 0.86，p=0.0407），但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未到達(dá)主要終點(diǎn)。

次要終點(diǎn)方面，pembrolizumab+化療組、pembrolizumab單藥組和化療組的ORR分別為54.7%、30.3%和44.9%，DCR分別為80.3%、47.2%和75.9%。

研究結(jié)論

在既往接受過(guò)治療的晚期UC患者中，pembrolizumab+化療組較化療組的PFS和OS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，pembrolizumab+化療組與化療組相當(dāng)，pembrolizumab單藥治療組安全性與既往研究一致，不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組。

2、DANUBE研究：度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合替西木單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效對(duì)比：一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期研究結(jié)果

鉑類(lèi)藥物化療是晚期尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療，然而大部分患者會(huì)在約9個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。Imfinzi（度伐利尤單抗）是一種PD-L1單抗，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療鉑類(lèi)化療期間或之后發(fā)生進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路癌(UC)患者。此次公布的DANUBE研究是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合tremelimumab（CTLA4單抗）一線(xiàn)治療不可切除、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效和安全性。

研究設(shè)計(jì)

研究共入組1032例患者，按1:1:1隨機(jī)分為度伐利尤單抗治療組、度伐利尤單抗+tremelimumab（PD-L1+CTLA4）治療組和鉑類(lèi)化療組。主要終點(diǎn)是比較度伐利尤單抗治療組較鉑類(lèi)化療組在PD-L1高表達(dá)患者中的中位OS差異，以及度伐利尤單抗+tremelimumab治療組較鉑類(lèi)化療組在ITT人群中的中位OS差異。

研究結(jié)果

數(shù)據(jù)截至2020年1月27日，最短隨訪(fǎng)時(shí)間為34個(gè)月。在PD-L1高表達(dá)患者中，度伐利尤單抗治療組較鉑類(lèi)化療組中位OS無(wú)顯著差異（14.4 vs 12.1個(gè)月，HR 0.89，p=0.3039）；

在ITT人群中，度伐利尤單抗+ tremelimumab治療組較鉑類(lèi)化療組中位OS同樣無(wú)顯著差異（15.1 vs 12.1個(gè)月，HR 0.85，p=0.0751）。

安全性方面，度伐利尤單抗治療組和度伐利尤單抗+tremelimumab聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)為脂肪酶升高，化療組為中性粒細(xì)胞減少和貧血。

研究結(jié)論

DANUBE研究未到達(dá)共同的OS終點(diǎn)。二級(jí)分析提示，度伐利尤單抗+ tremelimumab聯(lián)合治療對(duì)于PD-L1高表達(dá)患者具有活性。在安全性方面，度伐利尤單抗治療組和度伐利尤單抗+ tremelimumab聯(lián)合治療組較化療組不良反應(yīng)發(fā)生率較少。

3、TROPHY-U-01隊(duì)列1最終結(jié)果：轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)患者在鉑類(lèi)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)展后采用Sacituzumab Govitecan (SG)的II期研究

晚期尿路上皮癌（UC）在鉑類(lèi)化療或免疫治療進(jìn)展后，治療方案有限。sacituzumab govitecan（SG）是Immunomedics公司（已被吉利德收購(gòu)）開(kāi)發(fā)的一款Trop-2 ADC，該藥治療三陰性乳腺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)與2020年4月獲得FDA加速批準(zhǔn)，治療UC適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)進(jìn)入III期，并獲得FDA授予的快速通道資格。Immunomedics公司曾經(jīng)在ESMO2019大會(huì)上公布過(guò)TROPHY-U-01隊(duì)列1研究的中期分析結(jié)果，35例納入分析的患者ORR為29%。此次公布的是該隊(duì)列研究的最終分析結(jié)果。

研究設(shè)計(jì)

II期TROPHY-U-01隊(duì)列1研究計(jì)劃入組100例既往接受含鉑化療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后進(jìn)展的mUC患者，這些患者分別第1天和第8天接受SG的治療（每21天為一個(gè)周期）。主要研究中終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為安全性/耐受性、DOR、PFS以及OS。

研究結(jié)果

數(shù)據(jù)截至2020年5月18日，基于RECIST1.1評(píng)估的113例患者ORR為27%，其中CR為5%，PR為22%；76%的患者腫瘤體積縮??；mPFS為5.4個(gè)月，mOS為10.5個(gè)月。

安全性方面，6%的患者因治療相關(guān)不良事件終止治療，主要為中性粒細(xì)胞減少癥及其并發(fā)癥；30%的患者接受了粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)治療；1例患者發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件，為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少引起的敗血癥。

研究結(jié)論

TROPHY-U-01隊(duì)列1研究的最終結(jié)果正式了證實(shí)了中期分析結(jié)果以及先前的I/II期臨床研究結(jié)果；SG對(duì)于鉑類(lèi)化療和免疫療法治療之后進(jìn)展的mUC患者依然有效并且安全。接受SG治療的患者ORR為27%，mDOR為5.9個(gè)月，mPFS為5.4個(gè)月；而接受化療的患者ORR為10%，PFS為2-3個(gè)月。