二甲雙胍是可以降低2型糖尿病患者血糖水平的一線藥物。然而，三分之一的患者對二甲雙胍治療無反應(yīng)，5％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用。根據(jù)國際指南，如果二甲雙胍不具有降低血糖水平的預(yù)期效果，或者患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用時，則可以繼續(xù)嘗試其他藥物。

然而，這些患者在接受正確的治療之前，已經(jīng)花費了很長時間，這使得血糖水平持續(xù)升高而存在并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，對于這些對二甲雙胍無反應(yīng)的2型糖尿病患者來說，應(yīng)從一開始就使用另一種藥物，而在診斷后識別這些患者就顯得非常重要。

近日，由西班牙馬德里國家心血管研究中心的研究人員帶領(lǐng)的團(tuán)隊在《Science Translational Medicine》上發(fā)表了最新研究，他們已鑒定出基于血液的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可以通過簡單的血液測試預(yù)先顯示出患者對二甲雙胍治療的反應(yīng)。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz1803

具體而言，研究人員通過分析未治療的2型糖尿病患者在診斷時的全基因組DNA甲基化，探索了基于血液的表觀遺傳標(biāo)志物是否可以區(qū)分二甲雙胍反應(yīng)和耐受性。在發(fā)現(xiàn)隊列和復(fù)制隊列中，血糖反應(yīng)者/非反應(yīng)者的11個位點的DNA甲基化不同，而二甲雙胍耐受/不耐受的患者4個位點的DNA甲基化不同。這些位點的甲基化程度越高，伴隨著對二甲雙胍無反應(yīng)或不耐受的風(fēng)險越高，每增加1-SD甲基化程度的比值比在1.43至3.09之間。

發(fā)現(xiàn)隊列和復(fù)制隊列的薈萃分析中與未來二甲雙胍響應(yīng)或不耐受相關(guān)的甲基化差異位點

此外，血糖反應(yīng)者和非反應(yīng)者在11個已鑒定位點的甲基化風(fēng)險評分（MRS）有所不同，曲線下面積（AUC）為0.80至0.98。與未來二甲雙胍不耐受相關(guān)的4個位點的MRS產(chǎn)生的AUC為0.85至0.93。

聯(lián)合MRS可以區(qū)分未治療的2型糖尿病參與者對二甲雙胍的血糖反應(yīng)性和非反應(yīng)性

聯(lián)合MRS可以區(qū)分未治療的2型糖尿病參與者對二甲雙胍的耐受性和不耐受性

這些基于血液的甲基化標(biāo)記物中，有一些反映了脂肪組織（糖尿病發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵組織）的表觀遺傳模式。并且，這些標(biāo)志物的基因在改變二甲雙胍相關(guān)表型的肝細(xì)胞中具有生物學(xué)功能。

肝細(xì)胞中與二甲雙胍應(yīng)答（SEPT11和CST1）或不耐受（FOXA2和PGM1）相關(guān)的基因沉默會影響二甲雙胍轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)、AMPK活性以及糖異生關(guān)鍵調(diào)控因子的表達(dá)

總體而言，這項研究表明，通過在未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者中測量基于血液的表觀遺傳標(biāo)志物可以在診斷時區(qū)分血糖反應(yīng)者/非反應(yīng)者和參與者對二甲雙胍的耐受性/不耐受性。

在一定程度上，藥物表觀遺傳學(xué)已被用于癌癥治療，以預(yù)測人對治療的反應(yīng)，但以前從未在糖尿病治療中進(jìn)行過。這項研究是在糖尿病中進(jìn)行的第一個藥物表觀遺傳學(xué)研究，有助于確?；颊咴诘玫皆\斷后立即獲得正確的護(hù)理，朝著為糖尿病患者提供個性化護(hù)理的目標(biāo)邁出了重要的一步。

參考資料：

[1] Epigenetic markers associated with metformin response and intolerance in drug-naïve patients with type 2 diabetes.

[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2020/09/200917105333.htm.