三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學檢查結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物學行為和臨床病理特征，預后較其他類型差。光動力治療是一種治療乳腺癌的新型方法，通過將光敏劑與相應的光源結合，生成活性氧成分(reactive oxygen species，ROS)，選擇性地破壞病變組織，達到讓癌細胞“見光死”的目的；但同時也會導致腫瘤組織的乏氧狀態(tài)形成，降低治療效果。

近期，中山大學附屬第五醫(yī)院分子影像中心金紅軍教授團隊聯(lián)合中山大學附屬第五醫(yī)院腫瘤中心（共同通訊呂維澤，第一作者裴小鋒）探索了一種新的改進光動力治療中乏氧問題的方法，并初步發(fā)現(xiàn)氧光動力聯(lián)合二甲雙胍對三陰性乳腺癌有治療潛力。該研究成果在轉化醫(yī)學年鑒雜志Annals of Translational Medicine (ATM,IF:3.297)上發(fā)表論文。

▲論文題為“Metformin and oxyphotodynamic therapy as a novel treatment approach for triple-negative breast cancer”（二甲雙胍聯(lián)合氧光動力提供一種新的治療三陰性乳腺癌的手段）

乏氧狀態(tài)在光動力治療過程中產生，且缺乏有效處理方法。目前大量的研究集中在光源的改進以及第三代納米材料開發(fā)。本研究從光動力治療裝備方向解決光動力的乏氧問題，直接通過物理制氧技術將所產生的純氧輸送到特別設計的氣、光、電一體化的輻照器，氧與輻照光同步協(xié)同作用于治療區(qū)域，使局部區(qū)域維持穩(wěn)定富氧狀態(tài)，同時也避免了納米材料的毒副反應。

研究首先探討了氧光動力治療對比光動力治療在三陰性乳腺癌中的優(yōu)勢。使用氨基乙酰丙酸（ALA）介導的光動力（PDT）和氧光動力（OPDT）治療三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231細胞，計算其50%抑制濃度（IC50）值分別為10.62±1.22 mM和7.71±1.26 mM。相比較普通光動力治療，氧光動力治療抑制癌細胞生長的優(yōu)勢明顯。

▲不同濃度ALA（A）、ALA-PDT（B）和ALA-OPDT（C）對MDA-MB-231細胞的抑制作用，以及（D）上述3組在不同濃度的ALA下的細胞存活率，與對照組（0 mM）比較。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。（圖片來源：參考資料[1]）

同時，金紅軍教授團隊還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和由5-氨基乙酰丙酸（ALA）介導的氧光動力治療在治療腫瘤方面產生協(xié)同效應，不同濃度下的兩者聯(lián)合使用，通過CompuSyn軟件計算可以得出，聯(lián)合用藥指數(shù)（CI）<1。共聚焦顯微鏡下可見到氧光動力治療組原卟啉IX（PpIX）表達增加，證實了治療作用的加強，隨著氧光動力治療的進行，氧氣的供給能增加氧自由基或單線態(tài)氧的生成，最終導致腫瘤細胞的死亡。

▲熒光共聚焦顯微鏡分析提示，當二甲雙胍聯(lián)用ALA和氧光動力時，治療效應最明顯。（A，D，G，J）原卟啉IX（PpIX）；（B，E，H，K）線粒體綠色熒光蛋白（MTG）；（C、F、I、L）原卟啉IX（PpIX）+線粒體綠色熒光蛋白（MTG）。PpIX發(fā)射波長為610±20 nm，MTG發(fā)射波長為530±30 nm。（圖片來源：參考資料[1]）

因此，研究者認為，氧光動力治療通過物理給氧可以緩解光動力治療中的乏氧問題。聯(lián)合二甲雙胍是一種治療三陰性乳腺癌的潛在新方法，但具體機制還需要進一步的研究。

該項研究為進一步探討二甲雙胍聯(lián)合氧光動力治療在治療復發(fā)或轉移性三陰性乳腺癌中的作用奠定了初步研究基礎。

參考資料：[1] Pei X, Wang X, Xian J, Mi J, Gao J, Li X, et al. Metformin and oxyphotodynamic therapy as a novel treatment approach for triple-negative breast cancer. Annals of Translational Medicine. 2020;8:1138-.