以“檢查點(diǎn)抑制劑”為代表的免疫療法已經(jīng)為癌癥治療帶來(lái)了巨大改變。當(dāng)前的免疫療法主要作用于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，即T細(xì)胞和B細(xì)胞。10月29日，最新發(fā)表在Cell雜志上的一項(xiàng)研究中，一個(gè)國(guó)際研究小組揭示，先天免疫系統(tǒng)可能是開發(fā)成功的免疫療法一個(gè)重要但被忽視的組成部分。

來(lái)源：Cell

研究發(fā)現(xiàn)，用來(lái)源于真菌的化合物β-葡聚糖（β-glucan）訓(xùn)練先天免疫系統(tǒng)，可以激發(fā)先天免疫細(xì)胞（特別是中性粒細(xì)胞）的產(chǎn)生。在動(dòng)物模型中，這些被激發(fā)的細(xì)胞可預(yù)防或攻擊腫瘤。

2018年，共同領(lǐng)導(dǎo)該研究的美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的George Hajishengallis教授及其合作者在Cell上發(fā)表的1篇論文是這項(xiàng)新研究的基礎(chǔ)。在先前的研究中，他們揭示，在小鼠模型中，通過(guò)暴露于β-葡聚糖（β-glucan）誘導(dǎo)出的訓(xùn)練免疫（trained immunity）能夠改善化療后的免疫恢復(fù)。此外，他們發(fā)現(xiàn)，先天免疫系統(tǒng)的“記憶”存在于骨髓中的造血干細(xì)胞中，而造血干細(xì)胞是髓系細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）的前體。

小貼士：只有適應(yīng)性免疫才能建立免疫記憶的觀點(diǎn)正在受到挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，先天免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）在外源感染刺激下能夠產(chǎn)生一種帶有新的非特異性記憶的免疫反應(yīng)，以應(yīng)對(duì)二次同源或異源感染，這一過(guò)程被稱為“訓(xùn)練免疫（trained immunity）”。

在獲得這些發(fā)現(xiàn)后，研究小組想要進(jìn)一步理解編碼這種記憶背后的機(jī)制細(xì)節(jié)。在這項(xiàng)新研究中，他們從通過(guò)暴露于β-葡聚糖（β-glucan）接受了先天免疫訓(xùn)練的小鼠中分離出了中性粒細(xì)胞，并將這些細(xì)胞與黑色素瘤細(xì)胞系轉(zhuǎn)移到未接受β-葡聚糖（β-glucan）處理的小鼠中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受了來(lái)自受訓(xùn)小鼠的細(xì)胞的動(dòng)物中，腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制（受訓(xùn)小鼠即通過(guò)暴露于β-葡聚糖接受了先天免疫訓(xùn)練的小鼠）。

誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫可抑制腫瘤生長(zhǎng)（來(lái)源：Cell）

為了進(jìn)一步證實(shí)髓系前體細(xì)胞與保護(hù)性“訓(xùn)練免疫”的質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)。研究人員進(jìn)行了骨髓移植：將來(lái)自“受訓(xùn)小鼠的骨髓細(xì)胞”移植到“接受過(guò)輻射、自身骨髓被有效清除但未接受過(guò)‘訓(xùn)練’（即β-葡聚糖處理）的小鼠”中。之后，移植了“受訓(xùn)小鼠骨髓”的小鼠在對(duì)抗腫瘤方面比移植了 “未受訓(xùn)小鼠骨髓”的小鼠強(qiáng)得多。研究者們認(rèn)為，這表明，先天免疫記憶在起作用。這種抗腫瘤作用依賴于來(lái)自受訓(xùn)小鼠的中性粒細(xì)胞骨髓前體的記憶，當(dāng)骨髓前體被移植到受體小鼠體內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生具有腫瘤殺傷能力的中性粒細(xì)胞。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，受訓(xùn)中性粒細(xì)胞的抗腫瘤活性可能與它們比未受訓(xùn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生了更高水平的活性氧（ROS）有關(guān)。ROS在某些情況下會(huì)造成傷害，但在癌癥中可能是有益的，因?yàn)樗梢詺⑺滥[瘤細(xì)胞。

訓(xùn)練免疫塑造了TANs轉(zhuǎn)錄特征，來(lái)自β-葡聚糖訓(xùn)練的小鼠的中性粒細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生ROS抑制腫瘤生長(zhǎng)（來(lái)源：Cell）

在仔細(xì)分析受訓(xùn)動(dòng)物骨髓中的髓系前體細(xì)胞后，研究小組發(fā)現(xiàn)，基因表達(dá)的顯著變化使髓系前體細(xì)胞偏向于生成中性粒細(xì)胞，尤其是一種與抗腫瘤活性相關(guān)的類型，即I型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞 (TAN1)。進(jìn)一步的研究表明，先天免疫訓(xùn)練導(dǎo)致骨髓前體細(xì)胞表觀遺傳重組，使得某些基因更容易被轉(zhuǎn)錄。此外，研究也揭示，I型干擾素信號(hào)通路可能是先天免疫訓(xùn)練的調(diào)節(jié)器。因?yàn)?，缺乏I型干擾素受體的小鼠無(wú)法產(chǎn)生經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的中性粒細(xì)胞。

受訓(xùn)粒細(xì)胞生成（Trained Granulopoiesis）的表觀遺傳重組（來(lái)源：Cell）

目前，β-葡聚糖（β-glucan）已經(jīng)在癌癥免疫療法中接受評(píng)估。不過(guò)，研究者們認(rèn)為，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)提出了一種新的治療途徑，同時(shí)也是一種新的作用機(jī)制。

“這是一個(gè)突破性的概念，有望用于人類的癌癥免疫治療。例如，未來(lái)我們或許可以將來(lái)自β-葡聚糖（β-glucan）訓(xùn)練過(guò)的供體的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受體癌癥患者中來(lái)發(fā)揮抗癌作用。”Hajishengallis教授總結(jié)道。

參考資料：

1# Lydia Kalafati et al. Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell(2020).

2# Ioannis Mitroulis etal. Modulation of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity. Cell(2018).

3# 訓(xùn)練免疫-一種新發(fā)現(xiàn)的免疫模式（來(lái)源：細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志）

4# Priming the immune system to attack cancer(來(lái)源：University of Pennsylvania)