免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的第五大支柱性療法，尤其是斬獲諾獎(jiǎng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已經(jīng)在臨床實(shí)踐中得到越來(lái)越多的應(yīng)用。在實(shí)際臨床環(huán)境中，療效和臨床試驗(yàn)結(jié)果是否一致？

通常，參加臨床試驗(yàn)的患者更年輕、更健康。而在實(shí)際情況下，那些健康狀況不佳和自身免疫狀況較差的患者需要接受治療時(shí)，臨床醫(yī)生通常需要從臨床試驗(yàn)結(jié)果中進(jìn)行推斷。因此，了解療法在更廣泛患者中的實(shí)際影響，真實(shí)世界數(shù)據(jù)是一個(gè)重要補(bǔ)充。

近期，知名醫(yī)學(xué)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）子刊JCO Clinical Cancer Informatics發(fā)表了一項(xiàng)大型真實(shí)世界研究。超過(guò)一萬(wàn)名患者的數(shù)據(jù)顯示，由于實(shí)際臨床環(huán)境中的復(fù)雜因素影響，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者，生存結(jié)果總體不如臨床試驗(yàn)中的患者結(jié)果，但仍然比接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括化療和靶向治療）的患者生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)更長(zhǎng)。

截圖來(lái)源：JCO Clinical Cancer Informatics

這項(xiàng)研究由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、美國(guó)退伍軍人事務(wù)部（VA）等多家機(jī)構(gòu)合作完成。研究團(tuán)隊(duì)使用VA系統(tǒng)的電子健康記錄進(jìn)行了回顧性分析，共納入了11,888例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，覆蓋了不少關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中未包括的患者，比如年齡較大、非白人和/或疾病負(fù)擔(dān)較大的患者。

論文作者之一，南加州大學(xué)（the University of Southern California）Jerry S.H. Lee博士指出，“只有3%-4%的癌癥患者參加了臨床試驗(yàn)。實(shí)際上，超過(guò)一半的黑色素瘤患者和近四分之三的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者不符合臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)”。

從癌癥類型來(lái)看，這項(xiàng)分析納入的大多數(shù)（51.1%）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，其次為黑色素瘤（14.4%）、腎細(xì)胞癌（8.1%）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（6.8%）、尿路上皮癌（6.4%）、肝細(xì)胞癌（4.5%），以及其他較不常見的癌癥類型（8.8%）。

不同癌癥類型的總生存期

總體而言，這些患者的中位總生存期（OS）要低于相應(yīng)臨床試驗(yàn)中報(bào)告的中位總生存期。但也有例外，在真實(shí)世界和試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，nivolumab（Opdivo）一線治療黑色素瘤，以及pembrolizumab（Keytruda）或nivolumab二線治療NSCLC的總生存期是相似的。

在真實(shí)世界的不同適應(yīng)癥中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的中位總生存期如下：

· nivolumab一線治療黑色素瘤：25.5個(gè)月

· nivolumab二線或更后線治療結(jié)直腸癌：16.3個(gè)月

· ipilimumab（Yervoy）和nivolumab一線組合治療結(jié)直腸癌：14個(gè)月

· pembrolizumab一線治療NSCLC：10.6個(gè)月

· pembrolizumab或nivolumab二線或更后線治療NSCLC：9.9個(gè)月

· pembrolizumab+鉑類化療一線治療NSCLC：9.1個(gè)月

· 免疫檢查點(diǎn)抑制劑二線或更后線治療尿路上皮癌：6.7個(gè)月

· 肝癌：8.6個(gè)月

· 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌：7.4個(gè)月

▲VA系統(tǒng)中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療9種癌癥適應(yīng)癥的中位總生存期（藍(lán)），以及相應(yīng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)已發(fā)表的不同時(shí)間點(diǎn)的生存率（紅）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員推測(cè)，真實(shí)世界中的生存期不如臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能是多種因素導(dǎo)致的，比如相較于被納入臨床試驗(yàn)的患者，VA系統(tǒng)中的患者更多是男性，年齡更大，合并疾病也更多，而且這些患者可能更多是在多個(gè)治療方案失敗后才接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

進(jìn)一步按體力狀況對(duì)患者分組分析后，真實(shí)世界中非虛弱患者的總生存期與臨床試驗(yàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)更相似。

Jerry S.H. Lee博士表示，“這提示了患者多樣性在臨床試驗(yàn)中的重要性。”

真實(shí)世界中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療

盡管真實(shí)世界數(shù)據(jù)不如臨床試驗(yàn)的“漂亮”，但當(dāng)研究人員同樣在實(shí)際臨床環(huán)境中與標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療仍然表現(xiàn)出了顯著的總生存期優(yōu)勢(shì)。

不同癌癥適應(yīng)癥中，同時(shí)期的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的中位總生存期如下：

· 黑色素瘤一線治療：nivolumab 39.29個(gè)月 vs 化療5.75個(gè)月

· 結(jié)直腸癌一線治療：nivolumab和ipilimumab組合療法 14.01個(gè)月 vs 靶向治療 8.63個(gè)月

· 結(jié)直腸癌二線或更后線治療：nivolumab 12.43個(gè)月 vs everolimus為8.09個(gè)月

· NSCLC一線治療，pembrolizumab 8.88個(gè)月 vs pembrolizumab+鉑類化療 10.59個(gè)月 vs 含鉑雙藥療法6.38個(gè)月

· NSCLC二線或更后線治療：pembrolizumab或nivolumab 10.06個(gè)月 vs 多西他賽 6.41個(gè)月

· 尿路上皮癌二線或更后線治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ICI為7.66個(gè)月 vs 化療6.31個(gè)月

▲VA系統(tǒng)中，同時(shí)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑（深藍(lán)）和標(biāo)準(zhǔn)療法（淺藍(lán)）治療7種癌癥適應(yīng)癥的中位總生存期（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

持續(xù)更新，助力臨床治療決策

對(duì)于這些分析發(fā)現(xiàn)，Jerry S.H. Lee博士表示，“真實(shí)世界中的生存結(jié)果，不僅反映了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在多種適應(yīng)癥中的影響，更反映了那些難以參加免疫療法臨床試驗(yàn)的患者的獲益。”

據(jù)介紹，這一數(shù)據(jù)集還將不斷更新，目前已經(jīng)又新增納入了近一萬(wàn)例患者。研究團(tuán)隊(duì)希望以此幫助腫瘤學(xué)家、患者及其家庭成員更好地做出治療決策。“我們將不斷分析導(dǎo)致真實(shí)世界和臨床試驗(yàn)結(jié)果差異的原因，并尋找方法讓更多患者獲得更合適的治療和更高的生存質(zhì)量。”

參考資料

[1] Jennifer La, et al., (2020). Real-World Outcomes for Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors in the Veterans Affairs System. JCO Clinical Cancer Informatics, DOI: 10.1200/CCI.20.00084

[2] Real-World Results With Checkpoint Inhibitors Inferior to CT Data. Retrieved November 3, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/940185