日前，丹麥政府宣布，將殺掉全國(guó)水貂農(nóng)場(chǎng)中的超過(guò)1700萬(wàn)頭水貂，以預(yù)防新冠病毒突變株的潛在傳播。并且，至少有12人被這一名為“cluster 5”的病毒突變株感染。這一事件引起了世界上多家媒體的關(guān)注，有的文章宣稱(chēng)這一突變株可能導(dǎo)致新冠疫苗無(wú)效，并成為COVID-19再度爆發(fā)的隱患。那么，這一新病毒突變株從哪里來(lái)？世界人口中是否存在讓中和抗體療法和新冠疫苗失效的突變株？它們對(duì)新冠疫苗和療法的開(kāi)發(fā)又有什么影響？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料，對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行探討。

水貂新冠病毒突變株的來(lái)龍去脈

水貂是一種容易被新冠病毒感染的動(dòng)物。事實(shí)上，它的近親雪貂一直是科學(xué)家研究冠狀病毒的動(dòng)物模型之一。水貂被新冠病毒感染之后的癥狀也和人比較像，有的水貂不會(huì)出現(xiàn)癥狀，而有的水貂會(huì)表現(xiàn)出呼吸道疾病的癥狀。早在今年6月，丹麥、荷蘭等國(guó)家的水貂農(nóng)場(chǎng)中就出現(xiàn)了新冠病毒在水貂中傳播的現(xiàn)象。傳播的源頭并不是水貂身上有一種獨(dú)特的新冠病毒，而是這些水貂被患有COVID-19的人身上的新冠病毒傳染。

現(xiàn)在從水貂身上發(fā)現(xiàn)的“cluster 5”突變株是人類(lèi)新冠病毒在水貂身上產(chǎn)生突變后的結(jié)果。丹麥科學(xué)家的初步報(bào)告顯示，它攜帶著一些與世界人口中常見(jiàn)的新冠病毒株不一樣的基因突變。初步研究顯示這些基因突變并沒(méi)有讓病毒的臨床癥狀表現(xiàn)，導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重性，和病毒的傳播性產(chǎn)生改變。然而，這些基因突變可能讓這一突變株對(duì)中和抗體的敏感度有一定程度的降低。

雖然這一突變株對(duì)新冠病毒的診斷、治療和疫苗開(kāi)發(fā)的影響仍然需要進(jìn)一步科學(xué)研究，為了提前預(yù)防這一突變株在水貂和人群中的進(jìn)一步傳播，丹麥政府做出了殺掉全國(guó)農(nóng)場(chǎng)里所有水貂的決定。

對(duì)中和抗體不敏感的病毒突變株已經(jīng)出現(xiàn)了么？

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，目前世界上已經(jīng)累計(jì)有接近5000萬(wàn)人受到新冠病毒的感染。新冠病毒基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中存放的新冠病毒基因組序列也超過(guò)了13.5萬(wàn)個(gè)。病毒的基因出現(xiàn)突變是它們自然演化的一部分，新冠病毒也不例外，以往的科學(xué)研究表明，新冠病毒的基因組突變速度并不算快，是導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒的二分之一，是HIV病毒的四分之一。

人們的擔(dān)憂是，隨著新冠病毒的基因組不斷產(chǎn)生突變，對(duì)中和抗體產(chǎn)生耐藥性的基因突變遲早會(huì)出現(xiàn)。丹麥水貂中出現(xiàn)的“cluster 5”突變株只是可能出現(xiàn)的耐藥性突變之一。那么，目前世界人口中攜帶的新冠病毒株中，是否存在對(duì)中和抗體產(chǎn)生耐藥性的突變株？

對(duì)中和抗體效果的科學(xué)研究顯示，這種類(lèi)型的突變株已經(jīng)在世界人口中存在，但是它們目前仍然只占所有病毒株中很少的一部分。目前，全球范圍內(nèi)主要的病毒株為D614G突變株，早期的科學(xué)研究顯示，這一突變雖然有可能提高突變株的轉(zhuǎn)播性，但是對(duì)中和抗體的敏感性反而提高了。因此，這一主導(dǎo)突變株不太可能對(duì)抗體產(chǎn)生耐藥性。

然而，這并不意味著我們應(yīng)該掉以輕心，上周，Vir Biotechnology的科學(xué)家與格拉斯哥大學(xué)（University of Glasgow）的研究團(tuán)隊(duì)合作，在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究。研究人員發(fā)現(xiàn)在世界人口中已經(jīng)存在著兩種在刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD）上出現(xiàn)名為N439K突變的病毒突變株。這兩種突變株分別在今年3-6月在蘇格蘭，和今年7-9月在歐洲發(fā)現(xiàn)。它們?cè)贒614G突變株的基礎(chǔ)上，添加了N439K突變。

▲攜帶N439K基因突變的基因組序列數(shù)目（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

對(duì)這一基因突變的研究顯示，它位于刺突蛋白R(shí)BD區(qū)域，能夠增強(qiáng)RBD與人類(lèi)ACE2受體的親和力。進(jìn)一步研究顯示，同時(shí)攜帶N439K和D614G基因突變的病毒株與只攜帶D614G基因突變的病毒株相比，在傳播性，致病嚴(yán)重性方面并沒(méi)有顯著區(qū)別。

然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，從445名康復(fù)COVID-19患者中獲得的免疫血清中，7.4%的免疫血清與攜帶N439K基因突變的RBD的結(jié)合能力降低了2倍以上。而且，研究人員檢測(cè)了144種從COVID-19康復(fù)患者中分離的單克隆抗體與攜帶N439K突變的RBD的結(jié)合效果。他們發(fā)現(xiàn)15.5%的單克隆抗體與攜帶N439K突變的RBD的親和力下降了2倍以上。這些結(jié)果顯示，N439K基因突變可能介導(dǎo)病毒對(duì)中和抗體產(chǎn)生抗性。

為了進(jìn)一步闡明這一基因突變對(duì)抗體中和作用的影響，研究人員使用假病毒表達(dá)攜帶N439K基因突變的刺突蛋白，并使用多種目前在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)的在研新冠中和抗體進(jìn)行檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，有些在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)的中和抗體對(duì)攜帶N439K基因突變的假病毒的中和能力顯著降低。

“耐藥性”基因突變的出現(xiàn)對(duì)中和抗體和疫苗開(kāi)發(fā)有什么影響？

Vir公司的首席執(zhí)行官George Scangos博士在該公司發(fā)布的新聞稿中表示，這些數(shù)據(jù)提供的關(guān)鍵性證據(jù)顯示，能夠逃避抗體中和能力的新冠病毒突變株有可能出現(xiàn)。因此，對(duì)新冠病毒的分子生物學(xué)監(jiān)控非常重要。Vir公司的這項(xiàng)研究同時(shí)顯示，新冠病毒刺突蛋白的RBD區(qū)域是出現(xiàn)基因突變頻率最高的區(qū)域，而刺突蛋白的其它區(qū)域相對(duì)來(lái)說(shuō)更為穩(wěn)定。在設(shè)計(jì)中和抗體療法和候選疫苗時(shí)，需要考慮靶向刺突蛋白中更為保守的表位。例如Vir公司開(kāi)發(fā)的S309中和抗體（該公司目前進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的VIR-7831和VIR-7832兩款中和抗體的前身）的中和能力并沒(méi)有受到N439K基因突變的影響。

▲Vir公司的首席執(zhí)行官George Scangos博士（圖片來(lái)源：Vir Biotechnology公司官網(wǎng)）

研究人員在論文的討論環(huán)節(jié)中同時(shí)指出，由于世界上大多數(shù)人口仍然沒(méi)有被新冠病毒感染，在群體水平，人們還沒(méi)有對(duì)新冠病毒產(chǎn)生免疫力。因此，人口中出現(xiàn)的攜帶逃避抗體中和效應(yīng)的基因突變的新冠病毒還未能從野生型病毒的“競(jìng)爭(zhēng)”中脫穎而出。目前，一款安全有效的疫苗仍然能夠控制新冠病毒的傳播。然而，在新冠病毒刺突蛋白R(shí)BD區(qū)域出現(xiàn)的基因突變的不斷積累有可能為未來(lái)疫苗的控制能力帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)新冠病毒分子進(jìn)化的監(jiān)控至關(guān)重要，它能夠提供重要信息，讓研究人員能夠?qū)χ泻涂贵w和新冠疫苗進(jìn)行相應(yīng)的設(shè)計(jì)改造，從而加強(qiáng)對(duì)潛在“耐藥性”病毒的控制。

參考資料:

[1] Spread of mutated coronavirus in Danish mink ‘hits all the scary buttons,’ but fears may be overblown. Retrieved November 8, 2020, from https://www.statnews.com/2020/11/05/spread-of-mutated-coronavirus-in-danish-mink-hits-all-the-scary-buttons-but-fears-may-be-overblown/

[2] Coronavirus rips through Dutch mink farms, triggering culls to prevent human infections. Retrieved November 8, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/06/coronavirus-rips-through-dutch-mink-farms-triggering-culls-prevent-human-infections

[3] SARS-CoV-2 mink-associated variant strain – Denmark. Retrieved November 8, 2020, from https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/

[4] Vir Biotechnology Publishes New Research Characterizing Variation in the SARS-CoV-2 Spike Protein and Virulence of a Prevalent Immune Evasion Variant, N439K. Retrieved November 8, 2020, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-biotechnology-publishes-new-research-characterizing

[5] Thomson et al., (2020). The circulating SARS-CoV-2 spike variant N439K maintains fitness while evading antibody-mediated immunity. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.11.04.355842