今日，在諾華的投資者會議上，其首席執(zhí)行官Vas Narasimhan博士介紹了該公司的最新研發(fā)管線：未來3年內(nèi)，多款在研療法有望迎來重要進展。更長遠來看，也有數(shù)款“高風險，高回報”的在研產(chǎn)品等待突破。藥明康德內(nèi)容團隊將在這篇文章里與大家盤點這些管線。

短期內(nèi)重要管線（非癌癥）

Iptacopan（LNP023）是一款靶向替代補體通路（alternative complement pathway）的潛在“first-in-class”口服療法，抑制通路中的因子B。它有望治療4種罕見腎臟疾病和1種罕見血液疾病。今年10月，諾華宣布其在治療C3腎小球?。–3G）患者的2期臨床試驗中顯著降低C3G患者的蛋白尿水平，取得積極中期臨床結(jié)果。諾華預(yù)計將在今年12月啟動該療法的首個3期臨床試驗，治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），其他疾病的3期臨床也有望在明年上半年啟動。2023年，諾華預(yù)計遞交該療法的上市申請。

Iscalimab（CFZ533）是一款阻斷CD154-CD40信號通路的全人源單克隆抗體。CD154-CD40信號通路在多種免疫細胞功能方面具有重要作用，這一信號通路被認為與多種自身免疫性疾病相關(guān)。在干燥綜合征（Sjögren's syndrome，僅次于類風濕性關(guān)節(jié)炎的第二大自身免疫性疾?。?，以及腎臟移植患者中，這款療法得到了概念驗證。諾華認為iscalimab有望成為這兩種疾病的“first-in-class”療法，預(yù)計在2023年啟動3期臨床試驗。

Ligelizumab（QGE031）靶向IgE，能抑制IgE/FcεRI通路。它有望成為抗組胺藥療效不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的一線療法。去年這款療法在2b期試驗中，與該公司另一款藥物Xolair（omalizumab）相比，使更多患者的疾病癥狀得到完全緩解。Ligelizumab的3期臨床數(shù)據(jù)有望在明年下半年獲得。

Pelacarsen（TQJ230）是一款反義寡核苷酸（ASO）療法，可減少脂蛋白a的表達，從而降低心血管疾病的風險。2b期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，98%的心血管疾病患者在接受治療后，能夠使脂蛋白a水平不高于50 mg/dL。其兩項3期臨床試驗分別將于2021和2024年獲得結(jié)果。

Branaplam（LMI070）是一種口服的RNA剪接小分子調(diào)節(jié)劑，有望用于亨廷頓病和脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的治療。在亨廷頓病中，branaplam已取得初步概念驗證，可減少毒性mRNA分子的水平。其1期臨床試驗將在明年上半年揭曉結(jié)果。而在SMA中，初步結(jié)果表現(xiàn)出積極的收益/風險比。其1/2期臨床試驗結(jié)果同樣將在明年上半年揭曉。

短期內(nèi)重要管線（癌癥）

Canakinumab（ACZ885）是一款靶向IL-1β的單克隆抗體。它可能成為解決2-4期（stage II-IV）非小細胞肺癌（NSCLC）患者未竟需求的創(chuàng)新療法。這款療法的治療理念是通過降低促進腫瘤增生的炎癥反應(yīng)，來輔助對癌癥患者的治療。該藥物目前正在3期臨床試驗中，具體數(shù)據(jù)有望在明年公布。

177Lu-PSMA-617是一款新興的放射性配體療法，靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）。該療法可以特異性遞送到癌細胞處，從而有望治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在2期臨床試驗中，這款療法已經(jīng)表現(xiàn)出積極療效。它的3期臨床試驗結(jié)果有望在2021年上半年獲得。

Sabatolimab（MBG453）是一款潛在的“first-in-class”單克隆抗體，靶向TIM-3受體。這種受體多在免疫細胞和髓系白血病細胞表面表達，其水平與急性髓系白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合癥（MDS）的嚴重程度相關(guān)。這款療法可以創(chuàng)新性地同時靶向髓系白血病細胞和免疫細胞，不但可以殺傷癌細胞，而且可能增強免疫細胞的活力。其關(guān)鍵性2期臨床正在進行之中，預(yù)計在明年下半年獲得結(jié)果，并遞交首個相關(guān)申請。

TNO155是一款低分子量的SHP2抑制劑，目前處于2期臨床階段。SHP2是一種調(diào)節(jié)癌細胞生長信號通路的重要酪氨酸磷酸酶，但是傳統(tǒng)靶向磷酸酶活性位點的抑制劑要么無法進入細胞，要么具有很強的毒副作用。而TNO155就像是一種“分子膠水”，能對SHP2進行異構(gòu)調(diào)節(jié)。諾華指出，這也是首款進入臨床階段的SHP2抑制劑。在早期試驗中，它與Mirati Therapeutics公司的KRAS抑制劑MRTX849聯(lián)用，在治療攜帶KRAS G12C 突變的癌癥患者上彰顯了潛力。

LXH254是一款創(chuàng)新在研療法，也是一款低分子量的分子，可抑制B/C-RAF。諾華指出皮膚黑色素瘤中，有40%帶有BRAF突變，有20%帶有NRAS突變。對于前者，目前的療法容易產(chǎn)生耐藥性。對于后者，則在一線的免疫治療外，缺乏有效的療法。諾華認為，這款療法有望成為“best-in-class”的B/C-RAF抑制劑。在黑色素瘤外，它也有望用于特定肺癌的治療。

高風險，高回報

CSJ117是一款有望治療哮喘的人類中和抗體片段，靶向TSLP，即參與哮喘相關(guān)氣道炎癥的一個細胞因子。它將通過干粉吸入，直接抵達肺部起效。目前，這款療法正在2b期臨床試驗中招募嚴重哮喘患者。

ECF834是一款重組的人類lubricin蛋白。正常情況下，它常見于眼表面，有抗炎癥和潤滑的效果。諾華期望用這款療法治療干眼癥。對于中度至重度干眼癥患者而言，他們繼續(xù)快速起效，且療效持久的藥物療法。2021年下半年，我們有望看到2b期臨床結(jié)果。

LNA043是一款修飾的ANGPTL3蛋白，在關(guān)節(jié)內(nèi)注射后，有望修復軟骨損傷，而這正是骨關(guān)節(jié)炎的原因。目前，尚無可預(yù)防關(guān)節(jié)退化的骨關(guān)節(jié)炎療法。諾華預(yù)期將在明年啟動2b期臨床試驗。

QBW251是一款口服的CFTR增強劑，通過增強肺部粘液清除，減少肺部感染，從而改善慢阻肺?。–OPD）的癥狀。雖然目前已有多款COPD療法獲批，但患者依舊會出現(xiàn)嚴重癥狀，影響他們的生活質(zhì)量。明年下半年，其2b期臨床試驗結(jié)果有望公布。

NIS793是一款全人源的抗TGFβ IgG2單克隆抗體，用于抑制腫瘤細胞的TGFβ通路，并調(diào)控腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制和纖維化。諾華并未公布太多細節(jié)，只知NIS793用于治療實體瘤，今年10月剛完成首名志愿者的首次訪問（FPFV）。

在這些進展之外，諾華公司還介紹了其它新興療法以及擴展獲批療法適應(yīng)癥的研發(fā)布局。

參考資料：

[1] Meet Novartis Management 2020, Retrieved November 24, 2020, from https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/meet-novartis-management-2020-presentation.pdf