從古至今，延緩或者阻止衰老一直都是人類孜孜以求的夢(mèng)想。隨著科技的不斷進(jìn)步，人類的生活質(zhì)量和壽命得到了很大程度的提升和延長，但人類尚未完全破解衰老的密碼，研究人員也一直在尋找阻止衰老過程的方法。

12月2日，在最新一期的Nature封面論文中，哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們利用基因療法異位表達(dá)Oct4、Sox2和Klf4這3個(gè)基因，誘導(dǎo)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞重編程，成功觸發(fā)小鼠眼中的成熟神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)了年輕的表觀遺傳信息，并利用這種方法逆轉(zhuǎn)了青光眼和老年小鼠與年齡相關(guān)的視力下降。

來源：Nature

2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了日本科學(xué)家山中伸彌，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc這4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子可以改變細(xì)胞的表觀基因組，誘導(dǎo)成熟細(xì)胞體外重編程為類似干細(xì)胞的狀態(tài)。此后的很多研究試圖利用這些因子使活體動(dòng)物的年齡時(shí)鐘倒流，然而，這4種因子在小鼠中的連續(xù)表達(dá)通常會(huì)誘發(fā)畸胎瘤。

由于Myc是一種致癌基因，可降低小鼠的壽命，而且并不參與細(xì)胞的重編程，因此研究人員放棄了這一基因，僅從OCT4、SOX2和KLF4（OSK）這3個(gè)基因入手進(jìn)行研究。

為了測(cè)試體內(nèi)異位表達(dá)OSK是否安全，研究人員利用AAV將這3種基因遞送到年輕（5月齡）和老年（20月齡）小鼠體內(nèi)，在10-18個(gè)月的監(jiān)測(cè)中，未觀察到腫瘤發(fā)生率增加或?qū)φw健康的負(fù)面影響。

OSK AAV的安全性（來源：Nature）

而且OSK AAV在被遞送到視神經(jīng)受損小鼠的視網(wǎng)膜后能促進(jìn)12月齡的老年小鼠軸突再生，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（負(fù)責(zé)接收和傳遞視覺信息）數(shù)量增加了2倍，神經(jīng)再生長增加了5倍。

OSK促進(jìn)視神經(jīng)損傷后軸突再生和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活（來源：Nature）

進(jìn)一步的分析表明，OSK通過抵消損傷對(duì)DNA甲基化的作用來實(shí)現(xiàn)軸突再生。

神經(jīng)損傷與DNA甲基化（來源：Nature）

接下來，研究人員測(cè)試了基因治療是否能應(yīng)用于青光眼中。結(jié)果顯示，接受基因治療后，青光眼小鼠模型受損神經(jīng)細(xì)胞的電信號(hào)和動(dòng)物的視覺敏銳度發(fā)生了增加。

基因治療青光眼小鼠（來源：Nature）

對(duì)于自然老化造成的視力下降，這種療法也能恢復(fù)受損神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的電信號(hào)和部分視力。在對(duì)治療組12月齡小鼠的細(xì)胞和5月齡小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行比較后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中有464個(gè)基因的mRNA水平發(fā)生了改變，而基因療法使這些變化逆轉(zhuǎn)了90%。

老齡小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組在治療后恢復(fù)年輕（來源：Nature）

研究人員還注意到DNA甲基化的模式發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，這表明DNA甲基化不僅僅是衰老的標(biāo)志，而是衰老背后的驅(qū)動(dòng)力。

OSK逆轉(zhuǎn)DNA甲基化的衰老特征（來源：Nature）

"這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)如果在進(jìn)一步的研究中得以證實(shí)，可能會(huì)在青光眼等年齡相關(guān)的視力疾病的護(hù)理方面，乃至對(duì)整個(gè)生物學(xué)和醫(yī)療領(lǐng)域產(chǎn)生變革。"論文通訊作者David Sinclair教授說道。

研究人員接下來計(jì)劃進(jìn)行更多的動(dòng)物研究工作，以期在大約兩年內(nèi)開展在青光眼患者中的臨床試驗(yàn)。

參考資料：

1# Lu, Y., Brommer, B., Tian, X. et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature (2020)

2# Reversing vision loss by turning back the aging clock（來源：FierceBiotech）

3# Scientists reverse age-related vision loss, eye damage from glaucoma in mice（來源：Harvard Medical School）