乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，其中99%的乳腺癌發(fā)生在女性，男性僅占1%。乳腺癌嚴(yán)重威脅著現(xiàn)代女性的健康和生命，有數(shù)據(jù)表明全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀(jì)70年代末開始一直呈上升趨勢(shì)，中國(guó)的乳腺癌發(fā)病率也不容樂觀。乳腺癌研究一直是腫瘤學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，現(xiàn)在小編就帶領(lǐng)大家瀏覽一下過去一段時(shí)間在乳腺癌研究方面都有哪些突破性進(jìn)展。

1.兩篇Nature文章同時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌異質(zhì)性的關(guān)鍵突變

來自比利時(shí)和荷蘭的科學(xué)家分別在著名國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了兩篇文章，他們?cè)诎┗騊IK3CA中發(fā)現(xiàn)了同一個(gè)重要突變，可能是導(dǎo)致乳腺腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生的重要原因。

在其中一篇文章中，研究人員利用一種遺傳方法在小鼠中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA誘導(dǎo)腫瘤的細(xì)胞來源以及PIK3CA基因上發(fā)生突變對(duì)腫瘤異質(zhì)性的影響。他們利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)Pik3ca H1047R突變?cè)诨准?xì)胞中以生理水平表達(dá)，能夠誘導(dǎo)形成luminal ER+PR+腫瘤，而利用另外一種小鼠模型發(fā)現(xiàn)，該突變?cè)趌uminal細(xì)胞中表達(dá)也會(huì)誘導(dǎo)形成luminal ER+PR+腫瘤或基底樣ER-PR-腫瘤。這表明Pik3ca H1047R突變的出現(xiàn)能夠改變單能祖細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)。

 

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解調(diào)控腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生的分子機(jī)制并開發(fā)阻斷PIK3CA乳腺癌發(fā)生的新治療策略都具有重要意義。

2.Science：乳腺癌治療新風(fēng)向——“銅”

人體中有幾十種酶需要利用或者結(jié)合銅以發(fā)揮作用--金屬捐出或接受電子時(shí)能催化關(guān)鍵生物化學(xué)反應(yīng)。而腫瘤，可能屬于特別依賴于金屬的類別。比如說銅元素能促進(jìn)血管生成，而血管的生長(zhǎng)是伴隨著腫瘤的膨大。

銅與癌癥的“對(duì)接”在幾個(gè)研究小組的研究發(fā)表后證明。研究發(fā)現(xiàn)銅增強(qiáng)血管生成，對(duì)于需要生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤十分必要。

3.Nature：黃體酮可提高乳腺癌患者的生存率

來自澳洲Adelaide大學(xué)及英國(guó)劍橋的研究人員使用最先進(jìn)的DNA讀取技術(shù)，通過這種技術(shù)可以繪制出圖譜，找到雌激素受體結(jié)合DNA的位置和激活的基因。接下來，他們比較了兩組乳腺癌細(xì)胞的圖譜，即有黃體酮和無黃體酮的乳腺癌細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃體酮受體可以將雌激素受體重新導(dǎo)向，結(jié)合到不同的DNA區(qū)域，從而激活不同的基因，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

此項(xiàng)研究技術(shù)可以用來測(cè)試現(xiàn)有的和新型的腫瘤治療方法，基于患者對(duì)腫瘤治療的反應(yīng)，這種技術(shù)在將來有望為乳腺癌患者提供個(gè)體化的治療方案。該技術(shù)也是一個(gè)重要的研究工具，它幫助闡明了黃體酮作用的奧秘。

 

4.Nat Comms：定位乳腺癌復(fù)發(fā)早期和微轉(zhuǎn)移

凱斯西儲(chǔ)大學(xué)研究人員已經(jīng)證明，磁共振成像（MRI）可檢測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)和快速生長(zhǎng)的腫瘤的早期跡象。研究人員使用的這種技術(shù)可以檢測(cè)到只有幾百個(gè)細(xì)胞大小的微腫瘤，具有從低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤中區(qū)分侵襲性腫瘤的可能性，推動(dòng)了成像技術(shù)的界限，提供了改進(jìn)的早期復(fù)發(fā)乳腺癌患者的檢測(cè)方法。

5.Cancer Cell：科學(xué)家鑒別出促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的特殊基因

來自澳洲莫納斯大學(xué)的科學(xué)家近日研究發(fā)現(xiàn)了一種誘發(fā)乳腺癌的新型基因--富含脯氨酸的肌醇多磷酸5-磷酸酶（PIPP），該基因可以增加腫瘤的生長(zhǎng)并且調(diào)節(jié)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

這項(xiàng)研究包含三大亮點(diǎn)，分別為：1）研究者鑒別出了可以利用靶向作用PIPP來進(jìn)行治療的一組病人，同時(shí)還鑒別出了PIPP所調(diào)節(jié)的致癌途徑；2）該研究或可幫助鑒別出存在患繼發(fā)性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的病人，從而就可以幫助醫(yī)生們制定出更好的策略來對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行靶向治療；3）本文研究為科學(xué)家們后期開發(fā)新型潛在的藥物來治療原發(fā)性癌癥及抑制癌癥生長(zhǎng)提供了新的思路。

 

6.Cell Rep：新研究或可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移

來自比利時(shí)的研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，減少PHD2氧氣傳感器的表達(dá)就可以損傷乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到機(jī)體其它組織的能力。

研究者指出，阻斷PHD2的表達(dá)就可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而PHD2的抑制導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移停止主要是通過使得腫瘤血管正?；皩?duì)癌癥激活的成纖維細(xì)胞去活化來完成的；在腫瘤組織中，支持性的成纖維細(xì)胞會(huì)變得高度激活，同時(shí)其會(huì)作為結(jié)締支持組織以幫助癌細(xì)胞在機(jī)體中實(shí)施擴(kuò)散。

研究人員表示后期還需要進(jìn)行更為深入的研究來剖析PHD2抑制劑的治療潛力，從而為開發(fā)新型療法來抑制PHD2的功能，進(jìn)而治療乳腺癌提供思路和基礎(chǔ)。

7.Science advance：科學(xué)家揭示乳腺癌病人為何抵抗HER2靶向藥物

來自德國(guó)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HER2二聚體在一小群休眠的SKBR3乳腺癌細(xì)胞中發(fā)生缺失，這一群細(xì)胞具有自我更新的特性，可能在靶向HER2的抗體治療過程中促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞對(duì)此類抗體藥物的抵抗，導(dǎo)致新的腫瘤形成。

在這項(xiàng)研究中，研究人員用一種新技術(shù)對(duì)HER2膜蛋白的局部改變及其二聚體的形成進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一小群休眠的SKBR3細(xì)胞中，HER2二聚體會(huì)發(fā)生缺失。但這一小群細(xì)胞是否在靶向治療過程中存活下來并在乳腺癌后期導(dǎo)致藥物抵抗的發(fā)生還需要更多的研究進(jìn)行證明。

 

8.Clin Cancer Res：高端技術(shù)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合或明顯改善乳腺癌篩查特異性

來自中國(guó)西京醫(yī)院的研究者通過與Norris Cotton癌癥研究中心的研究人員通過進(jìn)行聯(lián)合研究，將兩種成像模式進(jìn)行結(jié)合，即將近紅外光譜成像（NIRST）和核磁共振成像（MRI）進(jìn)行結(jié)合，成功地增加了對(duì)乳腺癌篩查的特異性。這項(xiàng)研究首次將NIRST技術(shù)同MRI技術(shù)相結(jié)合，通過加入NIRST成像步驟，有效改善了MRI技術(shù)在乳腺癌篩查上的特異性。

研究者Paulsen說，我們研究發(fā)現(xiàn)，NIRST和MRI技術(shù)的聯(lián)合來進(jìn)行臨床上的乳腺癌篩查是非?？尚械?，兩種技術(shù)聯(lián)合后可以有效改善對(duì)乳腺癌特異性的判斷；下一步研究者計(jì)劃對(duì)聯(lián)合技術(shù)進(jìn)行完善來改善臨床的使用，從而使其成為臨床上乳房磁振造影的一種可行標(biāo)準(zhǔn)化判斷標(biāo)準(zhǔn)。

9.Cancer Res：鑒別出可促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的特殊蛋白

來自隆德大學(xué)的研究者通過研究表示，機(jī)體腫瘤血管中活化素樣受體激酶（ALK1）蛋白處于較高水平的乳腺癌患者或更易發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移。

 

利用多個(gè)乳腺癌小鼠模型進(jìn)行研究，研究者Pietras及其同事發(fā)現(xiàn)，攜帶ALK1抑制劑的小鼠模型或可明顯抑制機(jī)體中癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)生，同時(shí)結(jié)合一定的化療方法或可有效抑制原發(fā)性乳腺腫瘤向肺部的擴(kuò)散。

研究者希望他們的研究成果或?yàn)楹笃陉U明ALK1蛋白的表達(dá)引發(fā)乳腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供一定的思路，同時(shí)也會(huì)開發(fā)特殊的個(gè)體化干預(yù)療法來為抑制患者乳腺癌的轉(zhuǎn)移提供希望。

10.BMC Medicine：肥胖可能促進(jìn)男性乳腺癌發(fā)生

來自英國(guó)利茲大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖趨勢(shì)的增加與男性乳腺癌發(fā)生率的增長(zhǎng)可能存在一定關(guān)聯(lián)性，研究證明細(xì)胞能夠?qū)⒛懝檀嫁D(zhuǎn)化為一種化合物，模擬雌激素的活性，而肥胖男性體內(nèi)膽固醇水平更高，因此在其體內(nèi)這種雌激素類似化合物的含量也更多，可能在促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面起到了重要促進(jìn)作用。

11.Oncotarget：科學(xué)家鑒別出可促進(jìn)乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的特殊靶向基因

來自維也納醫(yī)科大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，名為AF1q的基因或可使得乳腺癌細(xì)胞變得更加具有侵略性。AF1q基因是TCF7/Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，可以控制癌細(xì)胞的行為，該基因表達(dá)的增加會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)育和生長(zhǎng)，同時(shí)會(huì)抑制天然的細(xì)胞死亡，而AF1q基因顯著表達(dá)的乳腺癌患者往往預(yù)后較差，而且AF1q基因陽性的癌細(xì)胞對(duì)化療更容易產(chǎn)生耐受性。

 

因此AF1q基因表達(dá)的增加或許可以作為預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后較差的一個(gè)指標(biāo)，然而AF1q同時(shí)也可以被用于作為開發(fā)新型療法的靶點(diǎn)，后期研究人員還將通過更為深入的研究來闡明該基因?yàn)楹螘?huì)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時(shí)他們還將開發(fā)新型的靶向個(gè)體化療法來有效抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

12.PNAS：TLR4——乳腺癌中的“雙面人”

來自美國(guó)德克薩斯MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)抑制免疫受體蛋白TLR4可能并不適用于治療所有癌，TLR4在乳腺癌中既可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)也可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而這種看似矛盾的作用則主要取決于TP53發(fā)生的突變類型。

研究人員發(fā)現(xiàn)TLR4要發(fā)揮促腫瘤生長(zhǎng)功能還需要依賴TP53的活性，在一些TP53為野生型的乳腺癌細(xì)胞中，TLR4并不能發(fā)揮癌基因功能，與之相反，它可以作為生長(zhǎng)抑制因子發(fā)揮作用，如果在這種情況下抑制TLR4會(huì)變得非常危險(xiǎn)，這會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究對(duì)于進(jìn)一步了解TLR4的癌基因作用發(fā)揮，合理使用靶向藥物具有重要指導(dǎo)意義。

13.Oncogene：microRNA讓乳腺癌化療效果更好

 

來自美國(guó)的華人科學(xué)家發(fā)現(xiàn)基因毒性治療方法能夠顯著增加三陰性乳腺癌細(xì)胞中miR-181a的表達(dá)，miR-181a進(jìn)而增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞存活，并在阿霉素處理?xiàng)l件下增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)，miR-181a的高水平表達(dá)還與乳腺癌病人進(jìn)行化療治療后的無病生存率和整體生存率低下有密切關(guān)系。

這表明化療藥物治療情況下三陰性乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生治療抗性其中一個(gè)重要原因是miR-181a的表達(dá)上調(diào)，因此miR-181a可能是一個(gè)重要的靶向位點(diǎn)，對(duì)于解決化療藥物抵抗，提高癌癥治療效果具有重要意義。

14.Cancer research：攜帶siRNA納米顆粒抑制三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移

來自美國(guó)的華人科學(xué)家Zheng-Rong Lu研究小組針對(duì)β3整合素設(shè)計(jì)了siRNA并通過納米顆粒進(jìn)行體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，這能夠顯著抑制三陰性乳腺癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

他們利用攜帶siRNA的納米顆粒處理三陰性乳腺癌細(xì)胞，有效抑制了β3整合素的表達(dá)，減弱TGFb介導(dǎo)的上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲。隨后，研究人員利用靜脈注射的方法將改造后攜帶siRNA的納米顆粒注入小鼠靜脈，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠原位腫瘤負(fù)荷減小，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移被顯著抑制。這項(xiàng)研究具有重要應(yīng)用前景。

 

15.Nature communication：表觀遺傳與乳腺癌癥干細(xì)胞新研究

來自美國(guó)的科學(xué)家在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊nature communication在線發(fā)表了一項(xiàng)科研進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1在乳腺干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞維持方面具有重要作用。同時(shí)DNMT1靶基因ISL1在乳腺腫瘤和癌癥干細(xì)胞中顯著下調(diào)，其過表達(dá)會(huì)抑制乳腺腫瘤生長(zhǎng)。因此DNMT1-ISL1途徑可作為乳腺癌治療的潛在治療靶點(diǎn)，這項(xiàng)研究可能具有重要應(yīng)用價(jià)值。（實(shí)習(xí)編輯：小默）