肺癌是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一，而非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的 83%。在中國(guó)，2022 年估計(jì)有 106.06 萬(wàn)患者新診斷為肺癌，73.33 萬(wàn)患者因肺癌死亡。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌的治療方案也在不斷更新和優(yōu)化。其中，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療等新型治療模式，為肺癌患者帶來(lái)了新的希望。然而，在中國(guó)開(kāi)展的 IMpower151 試驗(yàn)結(jié)果卻與預(yù)期有所不同，引起了廣泛關(guān)注。

研究背景

IMpower150 試驗(yàn)在全球范圍內(nèi)開(kāi)展，共納入 26 個(gè)國(guó)家的患者，結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療（ABCPac）對(duì)比安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗和化療（BCPac）在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsqNSCLC）患者中，無(wú)論是否伴有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因組改變，均顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），從而推動(dòng)了該聯(lián)合方案在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的獲批。

然而，亞洲和西方肺癌患者在流行病學(xué)特征（如危險(xiǎn)因素、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳易感性）、臨床表現(xiàn)、腫瘤生物標(biāo)志物（如 EGFR 和 Kirsten 大鼠肉瘤病毒突變）以及預(yù)后等方面存在差異。在中國(guó)，培美曲塞在 nsqNSCLC 的一線治療中使用更為普遍。鑒于此，IMpower151 試驗(yàn)在中國(guó)開(kāi)展，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及培美曲塞 / 紫杉醇（ABCPem/Pac）對(duì)比安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗及培美曲塞 / 紫杉醇（BCPem/Pac）在轉(zhuǎn)移性 nsqNSCLC 患者中的療效和安全性，以更好地指導(dǎo)中國(guó)患者的臨床治療。

研究方法與結(jié)果

IMpower151 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、3 期臨床試驗(yàn)，共納入 305 例既往未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性 nsqNSCLC 患者，按照 1:1 的比例隨機(jī)分配至 ABCPem/Pac 組（152 例）或 BCPem/Pac 組（153 例）。主要研究終點(diǎn)是由研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（INV-PFS），次要研究終點(diǎn)包括亞組分析的 INV-PFS、獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評(píng)估的 PFS、總生存期（OS）、研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）等。

結(jié)果顯示，在意向治療（ITT）人群中，ABCPem/Pac 組與 BCPem/Pac 組的中位 INV-PFS 分別為 9.5 個(gè)月和 7.1 個(gè)月，分層風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.84，95% 置信區(qū)間（CI）為 0.65-1.09，P 值為 0.184，未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，即未能在整體人群中顯示出該聯(lián)合方案相比對(duì)照組在 PFS 上的顯著改善。此外，在ITT人群中，兩組的中位 OS 分別為 20.7 個(gè)月和 18.7 個(gè)月，分層 HR 為 0.93，95% CI 為 0.67-1.28，同樣未顯示出具有臨床意義的顯著差異。

在安全性方面，ABCPem/Pac 組中位治療 6 個(gè)周期，BCPem/Pac 組中位治療 5 個(gè)周期，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為 1 或 2 級(jí)，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。值得注意的是，ABCPem/Pac 組中有 68% 的患者發(fā)生了阿替利珠單抗相關(guān)的不良事件（AESI），其中 3-4 級(jí) AE SI 發(fā)生率為 11%。

試驗(yàn)結(jié)果的分析與探討

種族及地域差異 ：與 IMpower150 試驗(yàn)相比，IMpower151 試驗(yàn)中納入的患者均為亞洲人，且從不吸煙患者比例高達(dá) 51%，而 IMpower150 中分別為 14% 和 20%；IMpower151 中 EGFR 突變患者比例為 53%，遠(yuǎn)高于 IMpower150 中的 11%-14%。這些差異可能與遺傳背景、環(huán)境因素及生活習(xí)慣等不同有關(guān)，進(jìn)而影響了治療效果。

化療藥物選擇 ：IMpower151 試驗(yàn)中，97% 的患者接受了培美曲塞治療，而 IMpower150 試驗(yàn)中所有患者均接受紫杉醇治療。既往研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類化療藥物及培美曲塞的療效優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類化療藥物及紫杉醇。因此，在 IMpower151 中，化療藥物的不同選擇可能對(duì)貝伐珠單抗 - 化療聯(lián)合方案的療效產(chǎn)生了影響，從而降低了 ABCPem/Pac 相比 BCPem/Pac 的相對(duì)治療效果。

治療方案的演變 ：從 IMpower150 開(kāi)展期間（2015 年 3 月至 2016 年 12 月）到 IMpower151 開(kāi)始時(shí)（2020 年），對(duì)于 EGFR 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性 nsqNSCLC 的一線治療標(biāo)準(zhǔn)已從第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）轉(zhuǎn)變?yōu)榈谌?TKI（如奧希替尼）。此外，IMpower151 中 66% 的 EGFR 突變患者接受了第三代 TKI 治療，這可能也對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生了影響。

后續(xù)抗腫瘤治療的影響 ：在 IMpower151 試驗(yàn)中，無(wú)論患者是否具有 EGFR 突變，BCPem/Pac 組接受后續(xù)靶向治療和化療的患者比例均高于 ABCPem/Pac 組。在野生型亞組中，BCPem/Pac 組在接受各類后續(xù)治療的患者比例均高于 ABCPem/Pac 組，其中后續(xù)免疫治療的差異最為顯著。這可能是由于在治療中斷后，標(biāo)準(zhǔn)后續(xù)治療的可用性導(dǎo)致 BCPem/Pac 組患者的 OS 好轉(zhuǎn)，從而在一定程度上降低了 ABCPem/Pac 對(duì)比 BCPem/Pac 在野生型亞組以及 ITT 人群中的 OS 優(yōu)勢(shì)。

對(duì)中國(guó)肺癌患者一線治療的影響與啟示

盡管 IMpower151 試驗(yàn)未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但該試驗(yàn)的結(jié)果為中國(guó)的肺癌治療帶來(lái)了以下啟示：

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要性 ：IMpower151 試驗(yàn)再次強(qiáng)調(diào)了在肺癌治療中進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的必要性。由于不同地區(qū)的患者在基因特征、臨床表現(xiàn)等方面存在差異，因此需要根據(jù)患者的個(gè)體特征制定個(gè)性化的治療方案。對(duì)于 EGFR 突變等特定基因改變的患者，應(yīng)充分考慮 TKI 治療的時(shí)機(jī)和選擇，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。

探索適合中國(guó)患者的治療模式 ：該試驗(yàn)結(jié)果表明，不能盲目照搬國(guó)外的治療方案，而應(yīng)結(jié)合中國(guó)的臨床實(shí)踐和患者特點(diǎn)，探索適合中國(guó)肺癌患者的一線治療模式。未來(lái)需要開(kāi)展更多針對(duì)中國(guó)患者的臨床研究，以進(jìn)一步優(yōu)化肺癌的治療策略。

推動(dòng)臨床研究的深入與創(chuàng)新 ：IMpower151 試驗(yàn)為后續(xù)的臨床研究提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持。它促使研究人員更加深入地研究免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療在肺癌中的作用機(jī)制，以及如何與其他治療方法進(jìn)行合理聯(lián)合，以提高治療效果并降低不良反應(yīng)。

總結(jié)

IMpower151 試驗(yàn)在中國(guó)開(kāi)展的探索未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但這并不意味著該試驗(yàn)沒(méi)有價(jià)值。相反，它為我們提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，促使醫(yī)學(xué)界重新審視和思考中國(guó)肺癌患者的一線治療策略。未來(lái)，隨著對(duì)肺癌生物學(xué)行為和遺傳特征的深入了解，以及更多臨床研究的開(kāi)展，我們有望開(kāi)發(fā)出更加精準(zhǔn)、有效的治療方案，為肺癌患者帶來(lái)更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。