2025 年 5 月 19 日，基因編輯領(lǐng)域迎來(lái)了重大突破，新一代基因編輯技術(shù) ——“先導(dǎo)編輯” 首次被用于治療人類患者，且取得了令人矚目的初步成果。美國(guó)生物技術(shù)公司 Prime Medicine 開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)編輯療法 PM359，成功為一名患有慢性肉芽腫病的青少年患者帶來(lái)了希望。下面將從技術(shù)原理、優(yōu)勢(shì)、首次人體試驗(yàn)情況以及未來(lái)展望等方面進(jìn)行詳細(xì)介紹。
技術(shù)原理
先導(dǎo)編輯技術(shù)由劉如謙教授團(tuán)隊(duì)于 2019 年 10 月在《自然》發(fā)表。它是一種全新的精準(zhǔn)基因編輯工具，無(wú)需 DNA 模板便可實(shí)現(xiàn)所有 12 種單堿基的自由轉(zhuǎn)換，以及多堿基的精準(zhǔn)插入與刪除，理論上能修復(fù) 89%（約 7.5 萬(wàn)種）已知致病性人類遺傳變異。
優(yōu)勢(shì)
與 CRISPR-Cas9 或堿基編輯相比，先導(dǎo)編輯的用途更廣泛且更具可預(yù)測(cè)性，能夠以可編程的方式替換、重寫、插入或刪除 DNA 片段。對(duì)于慢性肉芽腫病這種最常見(jiàn)的基因突變類型為 “插入兩缺失堿基” 的疾病，先導(dǎo)編輯能精準(zhǔn)修復(fù)，而 CRISPR-Cas9 和堿基編輯均無(wú)法可靠做到。
首次人體試驗(yàn)情況
試驗(yàn)對(duì)象 ：一名患有慢性肉芽腫病的 18 歲青少年患者。
治療過(guò)程 ：該患者通過(guò)靜脈輸注接受了一次劑量的 PM359 治療。治療前需接受嚴(yán)格的化療方案，殺死體內(nèi)殘留的原始干細(xì)胞，為編輯后的干細(xì)胞騰出空間。
初步結(jié)果 ：治療一個(gè)月后，患者未出現(xiàn)任何嚴(yán)重副作用，治療第 15 天時(shí)，58% 的中性粒細(xì)胞完全恢復(fù)了 NADPH 氧化酶活性，第 30 天時(shí)這一比例提升至 66%，顯著超過(guò)預(yù)期 20% 的臨床獲益最低閾值，患者免疫系統(tǒng)得以顯著增強(qiáng)，且造血干細(xì)胞植入速度幾乎是已獲批基因編輯技術(shù)的兩倍。
未來(lái)展望 世界首例！
新一代基因編輯技術(shù) “先導(dǎo)編輯” 完成首次人體試驗(yàn)
2025 年 5 月 19 日，基因編輯領(lǐng)域迎來(lái)了重大突破，新一代基因編輯技術(shù) ——“先導(dǎo)編輯” 首次被用于治療人類患者，且取得了令人矚目的初步成果。美國(guó)生物技術(shù)公司 Prime Medicine 開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)編輯療法 PM359，成功為一名患有慢性肉芽腫病的青少年患者帶來(lái)了希望。下面將從技術(shù)原理、優(yōu)勢(shì)、首次人體試驗(yàn)情況以及未來(lái)展望等方面進(jìn)行詳細(xì)介紹。
技術(shù)原理
先導(dǎo)編輯技術(shù)由劉如謙教授團(tuán)隊(duì)于 2019 年 10 月在《自然》發(fā)表。它是一種全新的精準(zhǔn)基因編輯工具，無(wú)需 DNA 模板便可實(shí)現(xiàn)所有 12 種單堿基的自由轉(zhuǎn)換，以及多堿基的精準(zhǔn)插入與刪除，理論上能修復(fù) 89%（約 7.5 萬(wàn)種）已知致病性人類遺傳變異。
優(yōu)勢(shì)
與 CRISPR-Cas9 或堿基編輯相比，先導(dǎo)編輯的用途更廣泛且更具可預(yù)測(cè)性，能夠以可編程的方式替換、重寫、插入或刪除 DNA 片段。對(duì)于慢性肉芽腫病這種最常見(jiàn)的基因突變類型為 “插入兩缺失堿基” 的疾病，先導(dǎo)編輯能精準(zhǔn)修復(fù)，而 CRISPR-Cas9 和堿基編輯均無(wú)法可靠做到。
首次人體試驗(yàn)情況
試驗(yàn)對(duì)象 ：一名患有慢性肉芽腫病的 18 歲青少年患者。
治療過(guò)程 ：該患者通過(guò)靜脈輸注接受了一次劑量的 PM359 治療。治療前需接受嚴(yán)格的化療方案，殺死體內(nèi)殘留的原始干細(xì)胞，為編輯后的干細(xì)胞騰出空間。
初步結(jié)果 ：治療一個(gè)月后，患者未出現(xiàn)任何嚴(yán)重副作用，治療第 15 天時(shí)，58% 的中性粒細(xì)胞完全恢復(fù)了 NADPH 氧化酶活性，第 30 天時(shí)這一比例提升至 66%，顯著超過(guò)預(yù)期 20% 的臨床獲益最低閾值，患者免疫系統(tǒng)得以顯著增強(qiáng)，且造血干細(xì)胞植入速度幾乎是已獲批基因編輯技術(shù)的兩倍。
未來(lái)展望
盡管 PM359 初顯成效，但其治療成本高、流程復(fù)雜，Prime Medicine 宣布戰(zhàn)略重組，不再獨(dú)自推進(jìn)其研發(fā)，轉(zhuǎn)而探索外部合作，將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向威爾遜病、α1 - 抗胰蛋白酶缺乏癥等遺傳性肝病的體內(nèi)基因編輯療法，并計(jì)劃 2027 年公布初步臨床數(shù)據(jù)，還將繼續(xù)支持囊性纖維化體內(nèi)療法，并與百時(shí)美施貴寶合作開(kāi)發(fā)先導(dǎo)編輯 CAR-T 細(xì)胞療法。劉如謙實(shí)驗(yàn)室則專注于基于重組酶的基因編輯技術(shù)，如 EvoCAST 和 eePASSIGE，可將超 10kb 大片段 DNA 高效精準(zhǔn)整合到人類細(xì)胞基因組特定位點(diǎn)，有望實(shí)現(xiàn)同一款療法治療特定基因任何致病突變的患者。
總之，先導(dǎo)編輯技術(shù)首次人體試驗(yàn)的成功為基因編輯領(lǐng)域注入了新的活力，盡管面臨一些挑戰(zhàn)，但其廣泛的用途和強(qiáng)大的可預(yù)測(cè)性無(wú)疑為未來(lái)多種遺傳性疾病的治療提供了新的思路和希望。
總之，先導(dǎo)編輯技術(shù)首次人體試驗(yàn)的成功為基因編輯領(lǐng)域注入了新的活力，盡管面臨一些挑戰(zhàn)，但其廣泛的用途和強(qiáng)大的可預(yù)測(cè)性無(wú)疑為未來(lái)多種遺傳性疾病的治療提供了新的思路和希望。
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