自新冠疫情席卷全球以來，人們對新冠病毒（SARS-CoV-2）的認(rèn)知不斷更新。起初，它被視為主要攻擊呼吸系統(tǒng)的病毒，但隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，新冠病毒對人體的影響遠(yuǎn)不止于此。許多康復(fù)患者陸續(xù)出現(xiàn)了一系列令人困擾的 “新冠后遺癥”，從疲勞、呼吸急促到記憶力減退、注意力不集中等，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。其中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀尤其引人關(guān)注，而一項發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）的最新研究，更是揭示了新冠病毒與阿爾茨海默病之間可能存在的驚人聯(lián)系。

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆，是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。患者大腦中會出現(xiàn)大量 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的斑塊，以及 tau 蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這些病理變化會破壞神經(jīng)元之間的連接，引發(fā)認(rèn)知功能障礙，如記憶力喪失、語言能力下降、行為異常等，嚴(yán)重時甚至完全喪失生活自理能力。目前，全球約有 5000 萬人飽受阿爾茨海默病的折磨，且隨著人口老齡化加劇，這一數(shù)字還在不斷攀升。然而，其確切病因尚未完全明確，治療手段也非常有限。

新冠病毒感染與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的關(guān)聯(lián)早已引起科學(xué)界的重視。許多新冠患者在感染后出現(xiàn)了頭痛、頭暈、失眠、味覺嗅覺喪失，甚至更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和精神癥狀，這些癥狀在部分患者中持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，被稱為 “新冠腦霧”。但長期以來，新冠病毒如何影響神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是是否與神經(jīng)退行性疾病存在關(guān)聯(lián)，一直是未解之謎。

為了揭開這層面紗，研究團(tuán)隊另辟蹊徑，將目光投向了視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜，作為大腦的 “延伸”，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著相似的細(xì)胞組成和結(jié)構(gòu)，且相對容易獲取和研究。阿爾茨海默病患者不僅大腦中存在高水平的 β- 淀粉樣蛋白，研究發(fā)現(xiàn)他們的視網(wǎng)膜中同樣出現(xiàn)了 Aβ 蛋白的沉積，這為研究人員提供了一個獨(dú)特的視角 —— 利用視網(wǎng)膜作為研究大腦神經(jīng)病理變化的 “窗口”。

研究人員首先從捐獻(xiàn)的人眼組織中培育了視網(wǎng)膜 “類器官”，這是一種由人類干細(xì)胞培養(yǎng)而成的微型器官，能夠模擬視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能。由于 SARS-CoV-2 能夠感染視網(wǎng)膜細(xì)胞，這些類器官成為了理想的實驗?zāi)Ｐ?。與傳統(tǒng)動物模型相比，人類視網(wǎng)膜類器官具有顯著優(yōu)勢，它避免了物種差異帶來的干擾，能更真實地反映病毒在人體中的作用機(jī)制。

在實驗中，研究人員將視網(wǎng)膜類器官暴露于新冠病毒的刺突蛋白下。刺突蛋白，作為新冠病毒的 “先鋒部隊”，負(fù)責(zé)識別并結(jié)合宿主細(xì)胞表面的受體，幫助病毒入侵細(xì)胞。結(jié)果令人震驚：在接觸刺突蛋白后，視網(wǎng)膜類器官中的 β- 淀粉樣蛋白水平急劇上升，出現(xiàn)了大量的蛋白聚集。這一發(fā)現(xiàn)并非偶然，研究團(tuán)隊進(jìn)一步分析了新冠患者的視網(wǎng)膜組織，這些患者生前并無癡呆癥病史。結(jié)果顯示，他們視網(wǎng)膜中的 β- 淀粉樣蛋白水平顯著高于普通人群，甚至接近阿爾茨海默病患者的水平。這一結(jié)果首次在人體組織中證實，新冠病毒刺突蛋白與阿爾茨海默病相關(guān)的 Aβ 蛋白沉積之間存在直接關(guān)聯(lián)。

那么，新冠病毒刺突蛋白是如何誘導(dǎo) β- 淀粉樣蛋白聚集的呢？研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和大膠質(zhì)細(xì)胞表面高表達(dá)一種名為神經(jīng)氈蛋白 - 1（NRP1）的受體，而刺突蛋白能夠精準(zhǔn)地與 NRP1 結(jié)合。當(dāng)刺突蛋白與 NRP1 “牽手” 后，會激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號通路，誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，進(jìn)而促使 β- 淀粉樣蛋白產(chǎn)生并聚集。這一過程，原本可能是機(jī)體對抗病毒的一種防御機(jī)制，但在新冠病毒的持續(xù)刺激下，β- 淀粉樣蛋白的異常聚集逐漸失控，最終可能對神經(jīng)元造成損傷，引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

更令人振奮的是，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這種蛋白積聚似乎是可逆的。他們嘗試使用一種正在研究中的 NRP1 抑制劑（目前作為潛在抗癌藥物進(jìn)行研究），對暴露于刺突蛋白的視網(wǎng)膜類器官和組織進(jìn)行干預(yù)。奇跡發(fā)生了：添加 NRP1 抑制劑后，β- 淀粉樣蛋白的積累顯著減少，下降幅度高達(dá)約 40% 以上。這一結(jié)果表明，NRP1 有望成為阻斷新冠病毒誘導(dǎo)的 Aβ 蛋白沉積的關(guān)鍵靶點(diǎn)，為治療新冠后遺癥中的神經(jīng)并發(fā)癥，乃至預(yù)防和治療阿爾茨海默病提供了新的方向。

這項研究意義重大，它不僅揭示了新冠病毒影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在機(jī)制，還為理解新冠與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)提供了直接證據(jù)。從機(jī)制上講，NRP1 在 β- 淀粉樣蛋白聚集中的作用，為未來研究提供了一個明確的分子靶點(diǎn)。這意味著，科學(xué)家們可以圍繞 NRP1 開發(fā)更具針對性的治療策略，如設(shè)計特異性的 NRP1 拮抗劑，阻斷刺突蛋白與 NRP1 的結(jié)合，從而抑制 Aβ 蛋白的異常聚集，減輕神經(jīng)損傷。

然而，目前該研究仍處于早期階段，從實驗室到臨床應(yīng)用還有很長的路要走。首先，需要在更大規(guī)模的人群中驗證這一發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步明確新冠病毒感染與阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險之間的因果關(guān)系。其次，雖然 NRP1 抑制劑在體外實驗中表現(xiàn)出良好的效果，但在人體中的安全性和有效性仍需通過嚴(yán)格的臨床試驗來驗證。此外，新冠病毒感染引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)雜多樣，可能涉及多種因素和機(jī)制，單一的 NRP1 靶向治療是否能完全解決問題，還需要更多的研究探索。