清晨對著鏡子洗漱，卻發(fā)現(xiàn)梳子上纏繞著大把頭發(fā)；輕輕用手一捋，又有發(fā)絲簌簌掉落…… 脫發(fā)，正成為困擾全球數(shù)億人的 “頭頂危機(jī)”。雄激素性脫發(fā)、斑禿、產(chǎn)后脫發(fā)、老年性脫發(fā)等，無論男女老少，都可能被脫發(fā)問題 “盯上”。脫發(fā)不僅影響個(gè)人形象，還會對心理健康造成沉重打擊，降低生活質(zhì)量。傳統(tǒng)治療手段如藥物、植發(fā)等，存在療效有限、副作用大、費(fèi)用高昂等弊端。而如今，北京生命科學(xué)研究所 / 清華大學(xué)交叉醫(yī)學(xué)研究院陳婷團(tuán)隊(duì)在頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表的研究成果，為脫發(fā)治療領(lǐng)域點(diǎn)亮了一盞明燈，揭示了成纖維細(xì)胞生物電信號驅(qū)動毛發(fā)生長的全新機(jī)制，為脫發(fā)患者帶來了新的希望。

脫發(fā)之痛：全球性的 “頭頂難題”

脫發(fā)的普遍性遠(yuǎn)超想象。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有一半的男性和三分之一的女性在一生中會遭遇不同程度的脫發(fā)困擾。雄激素性脫發(fā)最為常見，在男性中，表現(xiàn)為發(fā)際線逐漸后移、頭頂頭發(fā)進(jìn)行性稀疏，嚴(yán)重者甚至頭頂完全光禿；女性患者則多為頭頂彌漫性脫發(fā)，頭發(fā)整體變細(xì)、稀疏。斑禿也并不罕見，患者頭皮會突然出現(xiàn)圓形或橢圓形的脫發(fā)斑，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為全禿甚至普禿（全身毛發(fā)脫落）。產(chǎn)后脫發(fā)讓許多新媽媽憂心忡忡，在生產(chǎn)后的幾個(gè)月內(nèi)，大量頭發(fā)脫落，原本濃密的秀發(fā)變得稀疏不堪。隨著年齡增長，老年人的毛囊功能逐漸衰退，頭發(fā)也日益稀少、變細(xì)。

脫發(fā)帶來的影響絕不僅僅停留在外觀層面。因脫發(fā)而產(chǎn)生的自卑、焦慮、抑郁等心理問題在患者群體中十分普遍。在社交場合，脫發(fā)患者可能會因形象問題而變得內(nèi)向、孤僻，不敢與人自信交流；職場上，脫發(fā)也可能影響個(gè)人的職業(yè)發(fā)展，一些對形象有較高要求的行業(yè)，脫發(fā)者往往面臨更大的競爭壓力。然而，盡管脫發(fā)問題如此嚴(yán)峻，目前臨床上卻缺乏高效、安全且普適的治療方法。外用米諾地爾需長期使用，部分患者存在頭皮刺激等不良反應(yīng)，且停藥后易復(fù)發(fā)；口服非那雄胺雖對男性雄激素性脫發(fā)有一定效果，但可能導(dǎo)致性功能障礙等副作用，還不適用于女性患者；植發(fā)手術(shù)費(fèi)用高昂，且存在感染、移植毛囊成活率低等風(fēng)險(xiǎn)。因此，探尋新的脫發(fā)治療策略迫在眉睫。

探秘毛發(fā)生長：成纖維細(xì)胞的 “隱藏密碼”

要理解陳婷團(tuán)隊(duì)的研究成果，我們首先得了解毛囊的結(jié)構(gòu)與毛發(fā)生長的基本過程。毛囊是毛發(fā)的 “生產(chǎn)工廠”，它由多種細(xì)胞組成，其中成纖維細(xì)胞在毛囊的發(fā)育、生長和維持中起著不可或缺的作用。毛囊并非一直處于 “工作狀態(tài)”，而是周期性地經(jīng)歷生長期、退行期和靜止期。在生長期，毛囊細(xì)胞快速增殖，毛發(fā)持續(xù)生長；退行期時(shí)，毛囊開始萎縮，毛發(fā)停止生長；靜止期則是毛囊的 “休息階段”，舊毛發(fā)脫落，等待新的毛囊周期開啟。

一直以來，科學(xué)家們致力于尋找調(diào)控毛發(fā)生長周期的關(guān)鍵因素。陳婷團(tuán)隊(duì)的目光聚焦在一種罕見的遺傳性疾病 —— 先天性全身多毛癥（CGHT）上。這類患者面部、胸背部及四肢等部位皮膚長滿濃密毛發(fā)，毛發(fā)長度遠(yuǎn)超常人。現(xiàn)代分子遺傳學(xué)研究表明，該疾病由染色體大片段突變引發(fā)，但其致病基因和分子機(jī)制長期以來一直是個(gè)謎。研究這種罕見病的發(fā)病機(jī)制，不僅有助于揭示人類毛發(fā)生長的奧秘，更為研發(fā)新型脫發(fā)治療藥物提供了關(guān)鍵線索。

經(jīng)過長達(dá)七年的不懈努力，陳婷團(tuán)隊(duì)在多位醫(yī)學(xué)專家的協(xié)助下，成功獲取了三位先天性全身多毛癥不同家系患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并利用基因編輯技術(shù) CRISPR/Cas9 構(gòu)建了攜帶相同突變的胚胎干細(xì)胞。通過高通量染色體構(gòu)象捕獲（Hi-C）分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管不同患者的染色體缺失或倒位復(fù)制片段各不相同，但均產(chǎn)生了共有的遠(yuǎn)端染色質(zhì)互作，使得 KCNJ2 基因與遠(yuǎn)端增強(qiáng)子區(qū)域建立了新的連接。單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，在正常人皮膚中，KCNJ2 基因在各細(xì)胞類型中表達(dá)量極低，而在先天性全身多毛癥患者皮膚中，該基因僅在成纖維細(xì)胞中出現(xiàn)特異性上調(diào)。

生物電信號：毛發(fā)生長的 “神秘開關(guān)”

那么，KCNJ2 基因上調(diào)與毛發(fā)生長之間究竟存在怎樣的聯(lián)系呢？原來，KCNJ2 基因編碼一種鉀離子通道。當(dāng)它在成纖維細(xì)胞中上調(diào)表達(dá)時(shí)，會增強(qiáng)鉀離子的跨膜流動，導(dǎo)致細(xì)胞靜息膜電位超極化。簡單來說，細(xì)胞就像一個(gè) “小電池”，正常情況下存在一定的膜電位，而超極化狀態(tài)意味著這個(gè) “小電池” 的電壓變得更負(fù)了。為了驗(yàn)證細(xì)胞膜電位與毛發(fā)再生的關(guān)系，研究人員進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。

在小鼠成纖維細(xì)胞中，分別過表達(dá)不引起超極化的突變體 KCNJ2-V77E 和能夠引起去極化（與超極化相反，使膜電位變正）的鈉通道 NaChBAC。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KCNJ2-V77E 的過表達(dá)對毛發(fā)生長無明顯影響，而 NaChBAC 的過表達(dá)則顯著抑制毛發(fā)再生。同時(shí)，研究還觀察到，處于毛囊生長期的野生型小鼠成纖維細(xì)胞明顯比靜止期的更為超極化。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果有力地表明，成纖維細(xì)胞的膜電位狀態(tài)在毛囊再生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，超極化促進(jìn)毛發(fā)生長，而去極化則抑制毛發(fā)生長。

進(jìn)一步探究其機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞膜電位超極化能夠減少鈣離子內(nèi)流。鈣離子作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號分子，其濃度變化會影響一系列細(xì)胞活動。當(dāng)鈣離子內(nèi)流減少時(shí)，Wnt 信號通路響應(yīng)增強(qiáng)。Wnt 信號通路在毛囊發(fā)育和再生中扮演著核心角色，它被激活后，會上調(diào) Rspo3、Scube3 等多種促毛發(fā)生長因子的表達(dá)，這些生長因子就像 “傳令兵”，最終驅(qū)動毛發(fā)再生。當(dāng)在成纖維細(xì)胞中敲除 Wnt/β - catenin 通路關(guān)鍵分子 Ctnnb1，或通過化學(xué)遺傳學(xué)工具 hM3Dq 升高胞內(nèi) Ca2 + 水平時(shí)，均可阻斷 KCNJ2 過表達(dá)誘導(dǎo)的再生表型，進(jìn)一步證實(shí)了這一信號傳導(dǎo)通路的重要性。

新希望：對抗常見脫發(fā)類型的潛力

陳婷團(tuán)隊(duì)的研究成果不僅僅揭示了先天性全身多毛癥的致病機(jī)制，更重要的是，為常見脫發(fā)類型的治療帶來了曙光。衰老和雄激素是導(dǎo)致脫發(fā)的兩大主要因素。電生理實(shí)驗(yàn)表明，老年人（>60 歲）頭皮成纖維細(xì)胞膜電位相較于年輕人（約 30 歲）明顯更去極化，存在顯著差異。研究人員構(gòu)建了成纖維細(xì)胞特異性過表達(dá) KCNJ2 的小鼠模型，以維持細(xì)胞的超極化狀態(tài)。令人驚喜的是，即使在長達(dá)兩年的時(shí)間內(nèi)，這些小鼠的毛發(fā)仍能持續(xù)再生且未出現(xiàn)耗竭，其毛發(fā)生長周期顯著優(yōu)于野生型對照小鼠。

在雄激素性脫發(fā)小鼠模型中，研究同樣取得了積極成果。過表達(dá) KCNJ2-WT（正常功能的 KCNJ2 基因）有效促進(jìn)了毛囊再生，而 GFP 對照組或功能缺失突變體 V77E 組則未見此效應(yīng)。這意味著，通過調(diào)控成纖維細(xì)胞膜電位的超極化，不僅能夠逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)性脫發(fā)，還可顯著改善雄激素性脫發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)提示，膜電位調(diào)控具有潛在的廣譜脫發(fā)治療價(jià)值，為開發(fā)新型脫發(fā)治療藥物或手段提供了全新的靶點(diǎn)和研究思路。

目前，研究團(tuán)隊(duì)已申請膜電位調(diào)控促進(jìn)毛發(fā)生長的相關(guān)專利，并積極推進(jìn)基于小分子靶向的臨床前研發(fā)。不過，需要強(qiáng)調(diào)的是，膜電位的調(diào)控必須在細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)精確控制，外源性電刺激無法滿足這一要求，兩者在概念和機(jī)制上有著本質(zhì)區(qū)別。未來，隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們有望看到基于這一研究成果的創(chuàng)新療法走向臨床，幫助廣大脫發(fā)患者擺脫困擾，重拾自信。脫發(fā)治療的新篇章，或許正悄然拉開帷幕。