免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的出現(xiàn)，為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來(lái)了新的希望，改變了肺癌治療的格局。然而，大約 20%-30% 的 NSCLC 患者攜帶肝激酶 B1（LKB1）突變，這類患者的腫瘤往往呈現(xiàn)出 “冷腫瘤” 的特征，即響應(yīng)免疫治療的祖細(xì)胞耗竭 CD8+T 細(xì)胞（Tpex）浸潤(rùn)不足，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑表現(xiàn)出原發(fā)性耐藥，臨床治療效果不佳。如何攻克這一難題，成為了全球科研人員和臨床醫(yī)生亟待解決的問(wèn)題。
2025 年 8 月 15 日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白雪、吳德華、郭學(xué)軍等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表的題為 “High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy” 的研究論文，為這一困境帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。該研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的抗壞血酸（也就是我們常說(shuō)的維生素 C）能夠選擇性誘導(dǎo) LKB1 缺陷型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的焦亡，并增強(qiáng)其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)猶如一道曙光，為 LKB1 缺陷型非小細(xì)胞肺癌患者的治療開(kāi)辟了新的途徑。
那么，什么是細(xì)胞焦亡？它又如何與肺癌的免疫治療聯(lián)系起來(lái)呢？細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種程序性細(xì)胞死亡方式。與我們熟知的細(xì)胞凋亡不同，細(xì)胞焦亡時(shí)，細(xì)胞會(huì)不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放，進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。這一過(guò)程就像是細(xì)胞進(jìn)行了一場(chǎng) “自爆”，將細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)釋放到周圍環(huán)境中，這些物質(zhì)包括一些能夠吸引免疫細(xì)胞的炎性因子，如白細(xì)胞介素 - 1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素 - 18（IL-18）等，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。細(xì)胞焦亡在機(jī)體抗擊感染中發(fā)揮著重要作用，近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，它在腫瘤治療領(lǐng)域也有著巨大的潛力。
研究人員發(fā)現(xiàn)，LKB1 缺陷型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞存在一個(gè)特殊的 “弱點(diǎn)”。LKB1 缺陷會(huì)上調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 的表達(dá)，而 GLUT1 就像是細(xì)胞的 “運(yùn)輸小工”，它的增加會(huì)導(dǎo)致抗壞血酸（AA）在細(xì)胞內(nèi)大量積累?？箟难嵩臼侨梭w必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但在這種情況下，過(guò)量積累的抗壞血酸卻打破了細(xì)胞內(nèi)原本的氧化還原平衡，就像在平靜的湖面投入了一顆巨石，激起層層漣漪。這種氧化還原失衡通過(guò) H?O?/ 活性氧（ROS）- 半胱天冬酶 - 3（caspase-3）-GSDME 信號(hào)軸，觸發(fā)了 LKB1 缺陷的 NSCLC 細(xì)胞的焦亡。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是過(guò)量的抗壞血酸在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了大量的活性氧，這些活性氧激活了 caspase-3，而 caspase-3 又進(jìn)一步激活了 GSDME 蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜形成孔洞，細(xì)胞發(fā)生焦亡。
在臨床前模型中，研究團(tuán)隊(duì)更是驚喜地發(fā)現(xiàn)，高劑量的抗壞血酸不僅能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞焦亡，還能夠逆轉(zhuǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的耐藥性。它重塑了腫瘤的免疫微環(huán)境，使得腫瘤組織中出現(xiàn)了更多的 TCF1+CD8+T 細(xì)胞（即祖細(xì)胞耗竭 CD8+T 細(xì)胞，Tpex）浸潤(rùn)。這一現(xiàn)象背后的機(jī)制十分巧妙：焦亡驅(qū)動(dòng)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）促進(jìn)了交叉呈遞型樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的成熟，而成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)的 “偵察兵”，能夠更好地將腫瘤抗原呈遞給 T 細(xì)胞，從而推動(dòng) Tpex 的擴(kuò)增。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一過(guò)程對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的依賴性，研究人員在缺乏功能性 CD103 + 樹(shù)突狀細(xì)胞的 Batf3−/−小鼠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) Tpex 的擴(kuò)增和治療效果均被消除，這無(wú)疑為這一機(jī)制提供了有力的證據(jù)。
此外，研究還證實(shí)了 GSDME 是焦亡驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調(diào)控因子。這一系列的發(fā)現(xiàn)，從分子機(jī)制到細(xì)胞層面，再到動(dòng)物模型，形成了一個(gè)完整的證據(jù)鏈，為聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）與高劑量抗壞血酸的臨床試驗(yàn)提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。
這項(xiàng)研究的意義不僅僅在于揭示了高劑量抗壞血酸對(duì) LKB1 缺陷型非小細(xì)胞肺癌的治療潛力，更重要的是，它為肺癌免疫治療耐藥問(wèn)題的解決提供了新的思路和策略?；蛟S在不久的將來(lái)，通過(guò)聯(lián)合使用高劑量抗壞血酸和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，LKB1 缺陷型非小細(xì)胞肺癌患者將能夠獲得更好的治療效果，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。這一研究成果也為腫瘤治療領(lǐng)域注入了新的活力，激勵(lì)著更多的科研人員和臨床醫(yī)生在攻克癌癥的道路上不斷探索前行。
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