卵巢癌，作為女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，因其早期癥狀隱匿、進(jìn)展迅速，被稱為 “沉默的殺手”。大多數(shù)患者在確診時已處于晚期，治療難度極大，且復(fù)發(fā)率高，5 年生存率一直不理想。長期以來，手術(shù)聯(lián)合化療是卵巢癌的主要治療手段，但化療藥物的耐藥性和嚴(yán)重的副作用，使得許多患者的治療效果大打折扣。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療為卵巢癌患者帶來了新的希望，其中多聚 ADP 核糖聚合酶抑制劑（PARPi）的應(yīng)用顯著改善了部分患者的預(yù)后。然而，仍有相當(dāng)一部分患者對 PARPi 治療不敏感或在治療后出現(xiàn)耐藥，如何進(jìn)一步提高卵巢癌的治療效果，成為醫(yī)學(xué)界亟待解決的難題。

2025 年 8 月 13 日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院方勇教授、高慶蕾教授團(tuán)隊合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為 “Sequential treatment with PARPi and WEE1i enhances antitumor immune responses in preclinical models of ovarian cancer” 的研究論文，為卵巢癌的治療帶來了突破性進(jìn)展。該研究表明，在卵巢癌的臨床前模型中，先使用 PARPi，再使用細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶 WEE1 抑制劑（WEE1i）的序貫治療，相比單藥治療或聯(lián)合治療，能夠更有效地根除癌癥，引發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為卵巢癌的治療開辟了一條全新的路徑，有望為患者帶來更好的治療效果。

要理解這一序貫治療的神奇之處，我們首先需要了解 PARPi 和 WEE1i 各自的作用機(jī)制。PARPi 是一類針對 DNA 修復(fù)機(jī)制缺陷的靶向藥物，尤其對攜帶 BRCA1/2 基因突變的卵巢癌患者效果顯著。BRCA 基因是重要的腫瘤抑制基因，其編碼的蛋白在 DNA 同源重組修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng) BRCA 基因發(fā)生突變時，腫瘤細(xì)胞的 DNA 修復(fù)能力下降，對 PARPi 的敏感性增加。PARPi 能夠抑制多聚 ADP 核糖聚合酶的活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi) DNA 損傷無法修復(fù)，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。然而，在長期使用 PARPi 的過程中，腫瘤細(xì)胞會通過多種機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，如恢復(fù) DNA 修復(fù)能力等，導(dǎo)致治療失敗。

WEE1i 則是一種細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶抑制劑。WEE1 激酶在細(xì)胞周期中起著重要的調(diào)控作用，它能夠抑制細(xì)胞從 G2 期進(jìn)入 M 期，為細(xì)胞提供足夠的時間修復(fù) DNA 損傷。當(dāng) WEE1 激酶被抑制后，腫瘤細(xì)胞在 DNA 損傷未修復(fù)的情況下就進(jìn)入分裂階段，從而導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，最終死亡。與 PARPi 不同，WEE1i 不直接針對 DNA 修復(fù)機(jī)制，而是通過干擾細(xì)胞周期檢查點(diǎn)來發(fā)揮抗腫瘤作用。

以往的研究多關(guān)注于 PARPi 與 WEE1i 的聯(lián)合治療，即同時使用兩種藥物，期望通過協(xié)同作用提高治療效果。然而，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療雖然在一定程度上能夠增強(qiáng)抗腫瘤活性，但也會增加毒副作用，且治療效果并不理想。方勇教授和高慶蕾教授團(tuán)隊另辟蹊徑，嘗試了先使用 PARPi，再使用 WEE1i 的序貫治療方案，結(jié)果取得了意想不到的效果。

研究團(tuán)隊在卵巢癌臨床前模型中進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，比較了 PARPi 單藥治療、WEE1i 單藥治療、PARPi 與 WEE1i 聯(lián)合治療以及序貫治療（先 PARPi 后 WEE1i）的療效。結(jié)果顯示，序貫治療能夠顯著抑制腫瘤生長，甚至在部分模型中實現(xiàn)了腫瘤的完全根除。相比之下，單藥治療和聯(lián)合治療的效果則明顯遜色。更重要的是，序貫治療引發(fā)了更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，腫瘤微環(huán)境中浸潤的 CD8+T 細(xì)胞（殺傷性 T 細(xì)胞）數(shù)量顯著增加，這些細(xì)胞能夠特異性地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，形成長期的抗腫瘤免疫記憶。

為什么序貫治療會產(chǎn)生如此顯著的效果呢？研究團(tuán)隊通過深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，PARPi 首先發(fā)揮作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的 DNA 損傷，同時使腫瘤細(xì)胞處于一種 “應(yīng)激狀態(tài)”。這種應(yīng)激狀態(tài)會改變腫瘤細(xì)胞的表型，使其更易被免疫系統(tǒng)識別，同時也會增加腫瘤細(xì)胞對 WEE1i 的敏感性。隨后使用的 WEE1i 則進(jìn)一步加劇了腫瘤細(xì)胞的 DNA 損傷和分裂異常，導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞死亡。而腫瘤細(xì)胞死亡過程中釋放的腫瘤相關(guān)抗原，能夠激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，招募更多的免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中，形成 “免疫放大效應(yīng)”。這種 “藥物殺傷 + 免疫激活” 的雙重作用，使得序貫治療能夠更有效地清除腫瘤細(xì)胞，并防止腫瘤復(fù)發(fā)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)序貫治療能夠有效克服 PARPi 的耐藥性。在 PARPi 耐藥的卵巢癌模型中，序貫治療仍然能夠顯著抑制腫瘤生長。這是因為 WEE1i 的使用能夠繞過腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，直接作用于細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，與 PARPi 形成協(xié)同效應(yīng)，從而重新激活腫瘤細(xì)胞的凋亡程序。這一發(fā)現(xiàn)為解決 PARPi 耐藥問題提供了新的思路和方法。

從臨床應(yīng)用的角度來看，這一序貫治療方案具有重要的潛力。首先，它能夠提高卵巢癌的治療效果，尤其是對于那些對傳統(tǒng)治療不敏感或已產(chǎn)生耐藥的患者，有望延長其生存期，提高生活質(zhì)量。其次，序貫治療相比聯(lián)合治療，可能減少藥物的毒副作用。因為兩種藥物并非同時使用，而是分階段給藥，能夠降低藥物在體內(nèi)的累積濃度，從而減輕對正常細(xì)胞的損傷。最后，序貫治療引發(fā)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，能夠形成長期的免疫記憶，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)，這對于提高卵巢癌患者的長期生存率至關(guān)重要。

當(dāng)然，這項研究目前還處于臨床前階段，要將其應(yīng)用于臨床實踐，還需要進(jìn)行更多的研究和驗證。例如，需要確定最佳的給藥劑量、給藥時間間隔以及治療周期，以實現(xiàn)最大的治療效益和最小的毒副作用。同時，還需要在更大規(guī)模的動物模型和臨床試驗中驗證序貫治療的安全性和有效性，尤其是在不同類型的卵巢癌患者中的療效差異。此外，對于不攜帶 BRCA 基因突變的卵巢癌患者，序貫治療是否同樣有效，也是未來研究需要關(guān)注的問題。

但不可否認(rèn)的是，華中科技大學(xué)團(tuán)隊的這一研究成果為卵巢癌的治療帶來了新的希望。PARPi 與 WEE1i 的序貫治療方案，通過巧妙地利用兩種藥物的作用機(jī)制和時間差，實現(xiàn)了 “1+1>2” 的治療效果，不僅能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，還能激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，形成長期的抗腫瘤防線。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了我們對卵巢癌治療的認(rèn)識，也為其他惡性腫瘤的治療提供了寶貴的借鑒。

隨著研究的不斷深入，我們有理由相信，這一序貫治療方案將在不久的將來進(jìn)入臨床試驗，并最終應(yīng)用于臨床實踐，為廣大卵巢癌患者帶來福音。讓我們共同期待這一突破性成果能夠早日轉(zhuǎn)化為實際的治療手段，幫助更多的患者戰(zhàn)勝癌癥，重獲健康。