對白血病、淋巴瘤患者來說，CAR-T 療法曾是 “最后的希望”—— 這種通過改造患者自身 T 細(xì)胞、使其精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞的技術(shù)，已讓數(shù)萬晚期患者實(shí)現(xiàn) “癌細(xì)胞清零”。但現(xiàn)實(shí)卻給很多患者澆了冷水：傳統(tǒng) CAR-T 療法不僅價(jià)格高達(dá)百萬（如國內(nèi)某款 CAR-T 藥定價(jià) 120 萬元 / 療程），還需 “私人定制”（提取患者自身 T 細(xì)胞改造），制備周期長達(dá) 2-4 周，不少患者在等待中錯(cuò)失生機(jī)；更棘手的是，若患者自身 T 細(xì)胞質(zhì)量差（如化療后免疫力低下），或接受異體 CAR-T 治療，還會引發(fā)嚴(yán)重的 “排異反應(yīng)”，甚至危及生命。

如今，北京大學(xué)魏文勝教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》發(fā)表的突破性研究，為破解這些困境帶來了曙光。他們通過 CRISPR 全基因組篩選，鎖定了關(guān)鍵糖基化調(diào)控基因 SPPL3—— 敲除該基因后，T 細(xì)胞表面會自動形成一層致密的 “糖基化隱身衣”，既能躲避宿主免疫系統(tǒng)的 “追殺”，又不影響其殺傷癌細(xì)胞的能力?；谶@一發(fā)現(xiàn)開發(fā)的新型通用型 CAR-T 療法，已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段，有望將治療成本降低 90%、制備周期縮短至 1 周，讓更多患者用得上、用得起 CAR-T。

先理清：傳統(tǒng) CAR-T 的三大 “生死坎”

要理解 “糖基化隱身衣” 的價(jià)值，首先得看清傳統(tǒng) CAR-T 療法的核心痛點(diǎn)，這些痛點(diǎn)正是魏文勝團(tuán)隊(duì)的突破方向。

1. 排異反應(yīng)：異體 CAR-T 的 “致命陷阱”

傳統(tǒng) CAR-T 分為 “自體” 和 “異體” 兩類：

自體 CAR-T：提取患者自身 T 細(xì)胞改造，雖無排異，但制備周期長、依賴患者自身 T 細(xì)胞質(zhì)量（化療后患者 T 細(xì)胞常受損，無法滿足改造需求）；

異體 CAR-T：用健康捐贈者的 T 細(xì)胞批量制備，可隨時(shí)使用，但捐贈者 T 細(xì)胞表面的 “身份標(biāo)簽”（HLA 分子）會被患者免疫系統(tǒng)識別為 “外來入侵者”，引發(fā)兩大排異問題：

宿主抗移植物反應(yīng)（HvG）：患者免疫系統(tǒng)（如 NK 細(xì)胞、殺傷性 T 細(xì)胞）會攻擊異體 CAR-T 細(xì)胞，導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞很快被清除，療效持續(xù)時(shí)間不足 1 個(gè)月；

移植物抗宿主?。℅vHD）：異體 CAR-T 細(xì)胞反過來攻擊患者正常組織（如皮膚、腸道、肝臟），嚴(yán)重時(shí)死亡率高達(dá) 30%。

這也是為何目前獲批的 CAR-T 療法多為 “自體”，但自體療法的局限又讓多數(shù)患者望而卻步。

2. 制備周期長、成本高：“等不起” 也 “用不起”

自體 CAR-T 的制備流程堪稱 “精細(xì)活”：從患者體內(nèi)提取 T 細(xì)胞后，需在實(shí)驗(yàn)室激活、轉(zhuǎn)染 CAR 基因（給 T 細(xì)胞裝上 “癌細(xì)胞識別器”）、擴(kuò)增，再回輸患者體內(nèi) —— 整個(gè)過程需 2-4 周，且每個(gè)患者的 T 細(xì)胞都要單獨(dú)處理，無法批量生產(chǎn)，導(dǎo)致成本居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已獲批的 CAR-T 療法平均定價(jià)超 35 萬美元 / 療程，國內(nèi)雖有降價(jià)，但仍遠(yuǎn)超普通家庭承受能力。

3. 免疫檢查點(diǎn)抑制：CAR-T 的 “戰(zhàn)斗力枷鎖”

即使 CAR-T 細(xì)胞成功進(jìn)入患者體內(nèi)，腫瘤微環(huán)境中的 “免疫檢查點(diǎn)分子”（如 PD-L1）也會與 CAR-T 細(xì)胞表面的 PD-1 結(jié)合，像 “剎車” 一樣抑制其活性。傳統(tǒng)方案需聯(lián)合 PD-1 抑制劑（如帕博利珠單抗）增強(qiáng)療效，但這會進(jìn)一步增加治療成本和副作用風(fēng)險(xiǎn)（如免疫相關(guān)性肺炎）。

突破：CRISPR 篩選鎖定 “隱身開關(guān)”——SPPL3 基因

魏文勝團(tuán)隊(duì)的核心思路是：能否讓 CAR-T 細(xì)胞 “隱身”？即不被患者免疫系統(tǒng)識別（避免 HvG 和 GvHD），同時(shí)不被免疫檢查點(diǎn)抑制（保持戰(zhàn)斗力）。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，需要找到一個(gè)能同時(shí)調(diào)控 T 細(xì)胞表面多種 “識別信號” 的基因 —— 而 CRISPR 全基因組篩選，正是尋找這類 “關(guān)鍵基因” 的高效工具。

1. CRISPR 篩選：在 2 萬個(gè)基因中 “大海撈針”

CRISPR 技術(shù)就像 “基因剪刀”，可精準(zhǔn)敲除細(xì)胞中的特定基因。魏文勝團(tuán)隊(duì)利用 CRISPR 全基因組文庫（包含人類 2 萬多個(gè)基因的敲除工具），對 T 細(xì)胞進(jìn)行 “逐個(gè)基因敲除”，然后觀察：哪些基因被敲除后，T 細(xì)胞能在 “模擬患者免疫系統(tǒng)” 的環(huán)境中存活更久（即躲避免疫攻擊），同時(shí)仍能殺死癌細(xì)胞。

篩選過程歷時(shí) 18 個(gè)月，團(tuán)隊(duì)最終鎖定了一個(gè)名為SPPL3的基因 —— 這個(gè)基因編碼一種 “跨膜天冬氨酸蛋白酶”，此前研究僅發(fā)現(xiàn)它與細(xì)胞內(nèi)蛋白降解有關(guān)，從未與免疫逃逸關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)顯示：敲除 SPPL3 的 T 細(xì)胞，在含有患者 NK 細(xì)胞、殺傷性 T 細(xì)胞的培養(yǎng)體系中，存活時(shí)間是正常 T 細(xì)胞的 5 倍；同時(shí)，其殺傷癌細(xì)胞的效率僅下降 5%，幾乎不影響戰(zhàn)斗力。

2. 為何是 SPPL3？糖基化 “隱身衣” 的形成原理

進(jìn)一步研究揭開了 SPPL3 的 “秘密”：它是 T 細(xì)胞表面糖基化修飾的 “總開關(guān)”。

糖基化修飾是細(xì)胞表面的 “糖鏈外衣”—— 每個(gè)細(xì)胞表面都覆蓋著由葡萄糖、半乳糖等組成的糖鏈，這些糖鏈不僅是 “保護(hù)層”，還參與細(xì)胞識別、信號傳遞等功能。而 SPPL3 能通過降解 “糖基轉(zhuǎn)移酶”（合成糖鏈的關(guān)鍵酶），調(diào)控糖鏈的合成量和結(jié)構(gòu)：

正常 T 細(xì)胞：SPPL3 活性正常，糖基轉(zhuǎn)移酶被降解，細(xì)胞表面糖鏈稀疏，HLA 分子（身份標(biāo)簽）、PD-1（免疫檢查點(diǎn)）等蛋白能清晰暴露在細(xì)胞表面，容易被免疫系統(tǒng)識別和抑制；

SPPL3 敲除 T 細(xì)胞：SPPL3 失去活性，糖基轉(zhuǎn)移酶不再被降解，大量合成糖鏈 —— 這些糖鏈會像 “藤蔓” 一樣纏繞在 T 細(xì)胞表面，形成一層致密的 “糖基化隱身衣”，直接 “遮住” HLA 分子和 PD-1 蛋白：

遮住 HLA 分子：患者免疫系統(tǒng)（如 NK 細(xì)胞）無法識別 T 細(xì)胞的 “外來身份”，HvG 和 GvHD 反應(yīng)被完全阻斷；

遮住 PD-1 蛋白：腫瘤微環(huán)境中的 PD-L1 無法與 PD-1 結(jié)合，“免疫剎車” 失效，CAR-T 細(xì)胞持續(xù)保持殺傷活性。

通過電鏡觀察可見，SPPL3 敲除 T 細(xì)胞表面的糖鏈密度是正常 T 細(xì)胞的 8 倍，且這些糖鏈呈 “分支狀”，能高效覆蓋細(xì)胞表面的關(guān)鍵蛋白，同時(shí)不影響 CAR 分子（癌細(xì)胞識別器）的功能 —— 因?yàn)?CAR 分子的結(jié)合位點(diǎn)位于糖鏈無法覆蓋的區(qū)域，仍能精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞表面的抗原。

新型通用型 CAR-T：三大優(yōu)勢破解傳統(tǒng)痛點(diǎn)

基于 SPPL3 敲除技術(shù)，魏文勝團(tuán)隊(duì)開發(fā)了通用型 CAR-T 細(xì)胞（SPPL3-KO CAR-T），在動物實(shí)驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)中，展現(xiàn)出傳統(tǒng) CAR-T 無法比擬的優(yōu)勢。

1. 徹底消除排異：異體 CAR-T 的 “安全通行證”

在小鼠淋巴瘤模型中，團(tuán)隊(duì)分別回輸了 “正常異體 CAR-T” 和 “SPPL3-KO 異體 CAR-T”：

正常異體 CAR-T 組：小鼠在回輸后 7 天出現(xiàn)嚴(yán)重 GvHD（皮膚潰爛、腸道出血），30 天內(nèi)全部死亡；

SPPL3-KO 異體 CAR-T 組：小鼠未出現(xiàn)任何 GvHD 癥狀，CAR-T 細(xì)胞在小鼠體內(nèi)存活超過 60 天，腫瘤完全消退率達(dá) 80%。

進(jìn)一步在 “人源化小鼠”（免疫系統(tǒng)與人類高度相似）模型中驗(yàn)證：SPPL3-KO CAR-T 細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的存活時(shí)間達(dá) 120 天，期間未引發(fā)任何免疫排斥反應(yīng)，且能持續(xù)清除復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞。

2. 批量制備、成本大降：從 “私人定制” 到 “現(xiàn)貨供應(yīng)”

由于 SPPL3-KO CAR-T 可使用健康捐贈者的 T 細(xì)胞批量制備（無需依賴患者自身 T 細(xì)胞），其制備流程實(shí)現(xiàn)了 “標(biāo)準(zhǔn)化”：

制備周期：從健康人血液中提取 T 細(xì)胞，敲除 SPPL3、轉(zhuǎn)染 CAR 基因、擴(kuò)增，整個(gè)過程僅需 7 天，是自體 CAR-T 的 1/3；

成本控制：批量生產(chǎn)后，單份 CAR-T 的成本從 “百萬級” 降至 “萬級”—— 團(tuán)隊(duì)估算，未來臨床應(yīng)用時(shí)定價(jià)可控制在 10 萬元以內(nèi)，僅為現(xiàn)有自體 CAR-T 的 1/12。

更重要的是，批量制備的 CAR-T 可冷凍保存，患者確診后可 “即取即用”，無需等待，尤其適合病情進(jìn)展快的晚期患者。

3. 無需聯(lián)合 PD-1 抑制劑：療效更持久

由于 “糖基化隱身衣” 遮住了 PD-1 蛋白，SPPL3-KO CAR-T 細(xì)胞無需聯(lián)合 PD-1 抑制劑，就能抵抗腫瘤微環(huán)境的抑制。在小鼠胰腺癌模型（免疫抑制性最強(qiáng)的腫瘤之一）中：

傳統(tǒng) CAR-T 組：即使聯(lián)合 PD-1 抑制劑，腫瘤消退率僅 30%，且 2 周后全部復(fù)發(fā)；

SPPL3-KO CAR-T 組：無需聯(lián)合任何藥物，腫瘤消退率達(dá) 70%，且 4 周內(nèi)無復(fù)發(fā)，CAR-T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤深度是傳統(tǒng) CAR-T 的 3 倍。

臨床進(jìn)展：已進(jìn)入人體試驗(yàn)，早期數(shù)據(jù)亮眼

2024 年 10 月，魏文勝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京某三甲醫(yī)院啟動了 SPPL3-KO CAR-T 的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)，首批納入 12 例復(fù)發(fā)難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤患者（均因自身 T 細(xì)胞質(zhì)量差，無法接受傳統(tǒng)自體 CAR-T 治療）。

截至 2025 年 8 月，臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)已公布：

安全性：12 例患者均未出現(xiàn)≥3 級的 GvHD 和 HvG 反應(yīng)，僅 2 例出現(xiàn)輕度發(fā)熱（38℃以下），無神經(jīng)毒性、細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重副作用；

有效性：治療后 1 個(gè)月，8 例患者實(shí)現(xiàn) “完全緩解”（癌細(xì)胞清零），3 例實(shí)現(xiàn) “部分緩解”（腫瘤縮小 50% 以上），客觀緩解率達(dá) 91.7%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)異體 CAR-T（客觀緩解率約 50%）；

持久性：完全緩解的 8 例患者中，6 例已持續(xù)緩解 6 個(gè)月以上，CAR-T 細(xì)胞仍能在患者體內(nèi)檢測到（存活時(shí)間超 6 個(gè)月），未出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。

目前，試驗(yàn)已進(jìn)入 Ⅱ 期，計(jì)劃納入 50 例患者，進(jìn)一步驗(yàn)證療效和安全性，同時(shí)探索該療法在急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用。

未來挑戰(zhàn)：讓 “隱身衣” 更精準(zhǔn)、更通用

盡管早期成果顯著，但 SPPL3-KO CAR-T 要全面替代傳統(tǒng)療法，仍需突破三大挑戰(zhàn)：

1. 長期安全性監(jiān)測：糖基化是否影響其他功能？

雖然短期試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)副作用，但糖基化修飾是細(xì)胞的基礎(chǔ)功能，長期敲除 SPPL3 是否會影響 T 細(xì)胞的其他功能（如免疫記憶、抗病毒能力）？團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對臨床試驗(yàn)患者進(jìn)行 5 年長期隨訪，監(jiān)測其免疫功能、感染風(fēng)險(xiǎn)等指標(biāo)，確保長期安全性。

2. 適配更多癌癥類型：實(shí)體瘤的 “穿透難題”

目前臨床試驗(yàn)主要針對血液腫瘤（淋巴瘤、白血?。?，而實(shí)體瘤（如胰腺癌、肺癌）的腫瘤微環(huán)境更復(fù)雜，除了免疫抑制，還有致密的膠原纖維阻擋 CAR-T 細(xì)胞滲透。團(tuán)隊(duì)下一步計(jì)劃在 “糖基化隱身衣” 基礎(chǔ)上，增加 “腫瘤穿透肽” 修飾，幫助 CAR-T 細(xì)胞突破實(shí)體瘤的物理屏障，目前已在小鼠肺癌模型中取得初步成功（腫瘤穿透率提升 4 倍）。

3. 個(gè)性化調(diào)整：不同患者的糖鏈需求差異

不同患者的免疫系統(tǒng)、腫瘤類型不同，對 “隱身衣” 的糖鏈密度需求也可能不同 —— 例如，免疫力強(qiáng)的患者可能需要更致密的糖鏈，而免疫力弱的患者可適當(dāng)降低糖鏈密度，避免影響 T 細(xì)胞的正常免疫功能。未來可結(jié)合患者的免疫狀態(tài)檢測，通過調(diào)控 SPPL3 的敲除效率，定制 “個(gè)性化隱身衣”。

“隱身” CAR-T，讓抗癌希望不再昂貴

從百萬天價(jià)、私人定制，到平價(jià)現(xiàn)貨、安全無排異，魏文勝團(tuán)隊(duì)的 “糖基化隱身衣” 技術(shù)，不僅是 CAR-T 療法的一次革命，更讓 “精準(zhǔn)抗癌” 從少數(shù)人的特權(quán)，變成多數(shù)患者觸手可及的希望。

當(dāng) SPPL3-KO CAR-T 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不斷刷新，當(dāng)批量制備的成本持續(xù)下降，我們或許正在見證一個(gè) “抗癌新時(shí)代” 的到來 —— 未來，癌癥患者無需再為 “等藥” 焦慮，無需再為 “天價(jià)” 發(fā)愁，只需接受一次 “現(xiàn)貨 CAR-T” 治療，就能帶著健康回歸生活。而這，正是基因編輯技術(shù)與免疫療法交叉融合的力量，也是科學(xué)對抗癌癥的又一里程碑。