在眾多癌癥中，腦腫瘤因其特殊的位置和復(fù)雜的生理環(huán)境，一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的棘手難題。而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM），作為星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，更是堪稱 “癌癥之王”。它發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，目前全球患者數(shù)量龐大且逐年遞增，5 年存活率卻僅有 10% 左右，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。傳統(tǒng)治療手段如手術(shù)切除、放療、化療，雖能在一定程度上緩解病情，但由于腫瘤的高度浸潤性和易復(fù)發(fā)性，治療效果往往差強(qiáng)人意。因此，尋找全新的治療靶點和策略，成為攻克這一頑疾的當(dāng)務(wù)之急。

2025 年 9 月 3 日，一則振奮人心的消息傳來：西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 / 西湖實驗室于洪濤團(tuán)隊聯(lián)合鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張振宇醫(yī)生，在頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell Research》上發(fā)表了題為 “Targeting necrotic lipid release in tumors enhances immunosurveillance and cancer immunotherapy of glioblastoma” 的研究論文，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療帶來了曙光，發(fā)現(xiàn)了通過靶向腫瘤壞死脂質(zhì)釋放，有望增強(qiáng)對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫監(jiān)視和免疫治療效果，為這一致命腦腫瘤找到了潛在新靶點。

同基因小鼠腫瘤模型在腫瘤免疫逃逸及癌癥免疫療法研究中至關(guān)重要，然而，現(xiàn)有的這類模型多源自已具備免疫逃逸能力的成熟小鼠腫瘤細(xì)胞系，無法模擬腫瘤發(fā)生初期免疫編輯的關(guān)鍵早期階段，這極大限制了對腫瘤免疫機(jī)制的深入探究。為打破這一僵局，研究團(tuán)隊另辟蹊徑，利用非癌性小鼠胚胎干細(xì)胞構(gòu)建了一種全新的同基因小鼠畸胎瘤模型。該模型能更真實地模擬腫瘤發(fā)生的初始狀態(tài)，為研究腫瘤免疫編輯早期過程提供了理想平臺。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊借助全基因組 CRISPR 篩選技術(shù)，如同在浩渺的基因海洋中撒下一張精準(zhǔn)的大網(wǎng)，對影響癌癥免疫編輯早期階段的基因展開全面搜索與鑒定。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)促凋亡腫瘤抑制基因（如 Trp53）缺失時，畸胎瘤內(nèi)會出現(xiàn)細(xì)胞壞死加劇的現(xiàn)象。細(xì)胞壞死就像腫瘤內(nèi)部的一場 “暴亂”，導(dǎo)致大量 APOE 脂質(zhì)顆粒被釋放至細(xì)胞外環(huán)境。這些脂質(zhì)顆粒就像一個個 “誘餌”，吸引著浸潤性 T 細(xì)胞。T 細(xì)胞本是免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的 “精銳部隊”，但當(dāng)它們被吸引至腫瘤壞死區(qū)域并大量攝取 APOE 脂質(zhì)顆粒后，卻發(fā)生了功能失調(diào)，戰(zhàn)斗力大打折扣。這一發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間復(fù)雜而微妙的相互作用關(guān)系，為理解腫瘤免疫逃逸機(jī)制提供了全新視角。

研究團(tuán)隊并未滿足于此，由于小鼠畸胎瘤組織中腦組織高度富集，與人類腦部腫瘤具有一定相似性，他們進(jìn)一步將目光聚焦于人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中腫瘤與免疫的相互作用研究。通過對 TP53 突變型人類 GBM 樣本的深入分析，令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)其中的浸潤性 T 細(xì)胞同樣出現(xiàn)了 APOE 積聚及功能失調(diào)的現(xiàn)象，這表明在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中具有重要的保守性和相關(guān)性。這一跨物種研究結(jié)果，極大增強(qiáng)了研究成果的臨床轉(zhuǎn)化價值。

既然明確了腫瘤壞死脂質(zhì)釋放與免疫細(xì)胞功能失調(diào)之間的關(guān)聯(lián)，那么能否通過干預(yù)這一過程來增強(qiáng)抗腫瘤免疫呢？研究團(tuán)隊進(jìn)行了大膽嘗試。他們將抗 APOE 抗體與抗 PD - 1 抗體聯(lián)合使用，在小鼠模型中開展治療實驗。結(jié)果令人振奮：聯(lián)合治療顯著協(xié)同增強(qiáng)了抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效抑制了腫瘤生長，延長了小鼠模型的生存期?？?APOE 抗體如同精準(zhǔn)制導(dǎo)武器，阻斷了浸潤性 T 細(xì)胞對腫瘤壞死脂質(zhì)的攝取，使其免受 “毒害”，恢復(fù)部分免疫功能；而抗 PD - 1 抗體則通過解除腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的 “剎車” 作用，進(jìn)一步激活 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，如同為免疫系統(tǒng)這臺 “抗癌戰(zhàn)車” 同時踩下油門并清除障礙，使其能夠全力駛向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮強(qiáng)大的殺傷作用。

西湖大學(xué)與鄭州大學(xué)團(tuán)隊的這項研究，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療帶來了全新的思路與潛在靶點。以往的治療多集中在直接殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤生長方面，而此次研究從腫瘤免疫微環(huán)境入手，通過調(diào)節(jié)腫瘤與免疫細(xì)胞之間的相互作用來增強(qiáng)免疫治療效果，為攻克膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這一醫(yī)學(xué)難題開辟了新方向。未來，基于這一發(fā)現(xiàn)，或許能開發(fā)出一系列針對腫瘤壞死脂質(zhì)釋放及免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的新型藥物和治療方案，為眾多飽受膠質(zhì)母細(xì)胞瘤折磨的患者帶來生的希望。但我們也應(yīng)清醒認(rèn)識到，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用仍有漫長道路要走，還需進(jìn)一步開展大量臨床試驗來驗證其安全性和有效性。不過，這一突破性研究無疑已為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療點亮了一盞明燈，激勵著全球科研人員和醫(yī)學(xué)工作者不斷探索前行，向著戰(zhàn)勝這一致命疾病的目標(biāo)奮勇邁進(jìn)。