脂毒性是糖尿病發(fā)病重要原因之一。當(dāng)營養(yǎng)過量時(shí)，隨著脂肪細(xì)胞增大，脂肪細(xì)胞出現(xiàn)功能異常，對(duì)胰島素抗脂解作用減弱，導(dǎo)致游離脂肪酸（ffa）增多；另外，增大的脂肪細(xì)胞其儲(chǔ)脂能力降低。當(dāng)脂肪過多，超過儲(chǔ)備能力時(shí)，多余的甘油三酯（tg）會(huì)分流到肝臟、肌肉以及胰島細(xì)胞，從而引發(fā)外周胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙，這就是脂肪分存及脂毒性。那么，脂毒性對(duì)機(jī)體其他重要組織有何影響？
脂毒性危及心功能
在糖尿病諸多慢性并發(fā)癥中，糖尿病性心臟病危害性最大。近年來發(fā)現(xiàn)，在血糖升高的胰島素抵抗階段心臟功能已經(jīng)受到損害，并且這種心功能受損可能與高ffa血癥所致的心肌異位脂質(zhì)沉積有關(guān)，其具體機(jī)制尚不十分清楚。我們的研究中給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高脂飼養(yǎng)20周后，顯示高脂組體重明顯高于正常組，內(nèi)臟脂肪體重比明顯增高。
心肌異位tg增加如何導(dǎo)致心臟功能受損呢？我們推測(cè)可能與氧化應(yīng)激、慢性炎癥、心肌凋亡及心肌局部ras系統(tǒng)激活有關(guān)。進(jìn)一步研究顯示，脂毒性確實(shí)能導(dǎo)致心臟局部ras系統(tǒng)激活。而采用吡格列酮后可以逆轉(zhuǎn)脂毒性的作用，提示吡格列酮改善高脂飼養(yǎng)大鼠的心臟功能可能與降低血中ffa水平，減輕心肌tg異位沉積，下調(diào)心肌ras系統(tǒng)相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。
脂毒性損傷視網(wǎng)膜
糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是致盲重要原因。目前認(rèn)為，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與高血糖密切相關(guān)。那么，在高血糖發(fā)生之前，視網(wǎng)膜微血管損傷是否就早已啟動(dòng)了呢？有無其他因素參與了視網(wǎng)膜微血管損傷的發(fā)生呢？
流行病學(xué)研究顯示，在血糖正常的人群中，單純脂代謝紊亂可能與視網(wǎng)膜微血管損傷的發(fā)生有關(guān)，但缺乏脂毒性引發(fā)視網(wǎng)膜微血管損傷的直接證據(jù)。我們的研究給予大鼠高脂飼養(yǎng)32周后，發(fā)現(xiàn)大鼠體重明顯增加，存在明顯外周胰島素抵抗。進(jìn)一步針對(duì)視網(wǎng)膜研究發(fā)現(xiàn)：動(dòng)脈旁毛細(xì)血管網(wǎng)，分布較亂；內(nèi)皮細(xì)胞增多，周細(xì)胞減少，周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞比例0.483。提示：已出現(xiàn)早期視網(wǎng)膜微血管損傷。
已知ffa是大血管內(nèi)皮損傷的重要啟動(dòng)因素之一，那么在視網(wǎng)膜微血管損傷中扮演什么角色呢？研究提示，缺氧可能是脂毒性視網(wǎng)膜病變發(fā)生的重要機(jī)制之一。本研究還發(fā)現(xiàn)吡格列酮干預(yù)后，動(dòng)脈旁毛細(xì)血管網(wǎng)分布較規(guī)則：內(nèi)皮細(xì)胞增生及周細(xì)胞減少現(xiàn)象均有好轉(zhuǎn)。因此，吡格列酮干預(yù)能改善視網(wǎng)膜微血管的損傷，可能與其降低循環(huán)中的ffa水平，改善視網(wǎng)膜毛細(xì)血管缺氧有關(guān)。
脂毒性影響腎功能
糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。近來大量研究證實(shí)肥胖同樣可引起腎損害，并可促進(jìn)蛋白尿生成，其中脂毒性作用備受關(guān)注。我們發(fā)現(xiàn)高脂組大鼠在實(shí)驗(yàn)32周后存在明顯腹型肥胖及外周胰島素抵抗，且24小時(shí)尿白蛋白總量比正常組增加0.80μg／ml，說明長期高脂飼養(yǎng)確實(shí)能導(dǎo)致大鼠尿微量蛋白增加。腎臟病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，高脂組大鼠腎小球體積增大，腎小球毛細(xì)血管袢略顯僵硬，系膜基質(zhì)增生，提示已經(jīng)出現(xiàn)早期腎臟微血管損傷。
脂毒性所致腎臟微血管內(nèi)皮損傷的機(jī)制目前尚不十分清楚。有研究表明，糖尿病大鼠腎臟肌酐清除率、蛋白尿增加，可能與腎組織vegf表達(dá)增加相關(guān)。我們采用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高脂飼養(yǎng)組大鼠腎臟中vegf蛋白表達(dá)明顯增加，且定量pcr結(jié)果也證實(shí)了vegfmrna的表達(dá)在腎臟同樣是上調(diào)的。另外高脂組大鼠腎臟lacm－1表達(dá)明顯增加。目前國內(nèi)外尚缺乏長期高脂飼養(yǎng)所致的腎臟損傷與vegf及l(fā)cam－1表達(dá)增高有關(guān)的直接證據(jù)的相關(guān)報(bào)道，其相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
總之，脂毒性對(duì)機(jī)體的影響是十分復(fù)雜、多方面的，可以造成多器官損傷，應(yīng)引起大家的高度重視。另外，預(yù)防脂毒性不僅可以把糖尿病預(yù)防前移，而且可以把糖尿病血管并發(fā)癥預(yù)防前移。（實(shí)習(xí)編輯：高平）
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