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羊水栓塞易發(fā)生在分娩的哪個階段 楊鷹  第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院

羊水栓塞(afe)是產(chǎn)科最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，clark等［1］在1995年報道美國afe的發(fā)病率大約在1∶8 000～80 000，死亡率高達(dá)80%以上，由afe引起死亡的孕產(chǎn)婦數(shù)，約占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的1/10，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。由于afe發(fā)病急驟、病程進(jìn)展迅速、死亡率高，給該病的病因、臨床發(fā)展過程、發(fā)病機(jī)理的研究帶來困難。幾十年來，人們進(jìn)行了大量的臨床觀察和動物實驗，對afe有了一些新的認(rèn)識，為預(yù)防和治療提供了新的希望。

一、afe時血液動力學(xué)的變化

由于afe發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅速，所以，詳細(xì)、準(zhǔn)確、完整的病理生理變化數(shù)據(jù)難以收集。在一些動物的afe模型中出現(xiàn)明顯的肺動脈高壓、肺血管痙攣和肺血管阻力增加，過去一直認(rèn)為是由羊水中的有形成分機(jī)械性阻塞和刺激肺血管痙攣所致。但臨床觀察到的afe患者血液動力學(xué)改變，主要是左心功能衰竭、心輸出量下降、體循環(huán)血壓降低、中心靜脈壓有不同程度的升高，肺動脈壓僅有輕到中度升高，且肺動脈壓的升高與肺毛細(xì)血管楔壓的增加成比例，這就不能用傳統(tǒng)的肺血管痙攣和機(jī)械性阻塞機(jī)制來解釋肺動脈高壓，這些血液動力學(xué)變化似乎起源于左心功能衰竭。afe時左心功能衰竭的原因不十分清楚，推測可能與低氧對心肌損害、冠脈血流下降至心肌缺血、羊水對心肌的直接影響等因素有關(guān)。afe的動物實驗和人臨床血液動力學(xué)變化可能存在一致性，人發(fā)生afe時，在血液動力學(xué)方面可能存在雙相反應(yīng)，當(dāng)羊水剛進(jìn)入肺血管時，引起肺血管痙攣，產(chǎn)生肺動脈高壓，肺換氣功能受影響，出現(xiàn)低血氧，使機(jī)體遭受嚴(yán)重的缺氧損害，這也可以解釋為何afe心肺復(fù)蘇成功后，大約50%的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至腦死亡。由于肺動脈高壓出現(xiàn)的時間短暫，動物實驗大約在afe后10到30分鐘發(fā)生，而有記錄的人afe血液動力學(xué)變化最早是在癥狀發(fā)生70分鐘以后，因此，難以捕捉到afe一開始時的血液動力學(xué)變化，記錄下來的可能是急性階段過去后，繼發(fā)于左心功能衰竭后的血液動力學(xué)變化。

二、afe的發(fā)生機(jī)理與花生四烯酸代謝產(chǎn)物的關(guān)系

afe是指羊水進(jìn)入母體血液循環(huán)后所引起的一系列嚴(yán)重癥狀的綜合征。過去一直認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理是由于羊水和羊水中的有形成分進(jìn)入母血循環(huán)，引起肺動脈廣泛栓塞，肺動脈高壓，繼而出現(xiàn)心肺功能衰竭、凝血功能障礙。clark等在分析了幾十年有關(guān)afe的動物實驗和臨床病例報告以后，認(rèn)為正常羊水進(jìn)入母體循環(huán)可能并無危害。有文獻(xiàn)報道，在妊娠的婦女血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)胎兒鱗狀上皮細(xì)胞、毳毛等胎兒成分而無任何癥狀，且用羊水的上清液或無細(xì)胞成分的胎盤提取液同樣可引起afe的癥狀。因此，對afe的發(fā)病機(jī)理提出新的見解，認(rèn)為只有當(dāng)含有異常成分的羊水進(jìn)入母體血循環(huán)或母體對羊水產(chǎn)生特殊反應(yīng)時，方可引起afe的癥狀，而這些所謂的異常羊水，指羊水中可能含有的生物活性物質(zhì)，他認(rèn)為可能是因為羊水中含有白三烯、前列腺素、血栓素等花生四烯酸的代謝物進(jìn)入母體血循環(huán)后，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的病理生理改變，或者是極少數(shù)的人對羊水中的抗原成分產(chǎn)生特殊的反應(yīng)，使母體出現(xiàn)嚴(yán)重的血液動力學(xué)變化，包括左心功能衰竭，肺血管損傷，凝血功能異常

afe的發(fā)病中有一個短暫的時間，其臨床過程、血液動力學(xué)變化、實驗室檢測與過敏性或中毒性休克有驚人的相似之處。中毒性或過敏性休克都是因為外來物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)，直接或間接導(dǎo)致各種不同的內(nèi)源性介質(zhì)釋放，釋放的介質(zhì)引起不同的生理功能紊亂，包括：心功能減退、心輸出量下降；肺動脈高壓；彌漫性血管內(nèi)凝血，這些表現(xiàn)在afe中均可見到。在人afe中，已觀察到花生四烯酸的代謝產(chǎn)物有能力引起相似的生理和血液動力學(xué)變化。個體對外來抗原的反應(yīng)在決定臨床癥狀的嚴(yán)重程度中起了重要作用，婦女妊娠男性胎兒，更易患afe，且afe的病人中，有41%曾經(jīng)有藥物過敏史或尸解證實有過敏樣反應(yīng)。這些研究提示了過敏反應(yīng)產(chǎn)生的介質(zhì)白三烯等，在afe發(fā)病機(jī)理中起了重要作用，因此clark等把羊水栓塞稱為過敏樣反應(yīng)。

（一）前列腺素與afe

kitzmiller用分娩時的羊水注入貓體內(nèi)，引起afe的癥狀，而用妊娠的羊水注入?yún)s不會出現(xiàn)任何反應(yīng)，這一現(xiàn)象引起了人們對羊水中所含物質(zhì)產(chǎn)生興趣，推測羊水中含有某種物質(zhì)或羊水進(jìn)入血中，能刺激機(jī)體產(chǎn)生某種物質(zhì)，這種物質(zhì)能引起暫時、但嚴(yán)重的肺動脈高壓，接著因其負(fù)性肌力，出現(xiàn)繼發(fā)性體循環(huán)血壓下降和心輸出量減少，同時它還能影響肺血管的完整性，引起肺血管漏出，出現(xiàn)肺水腫，以及具有促凝血酶活性或引起血小板聚集導(dǎo)致血管內(nèi)凝血。人們認(rèn)為，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物——前列腺素和白三烯具有上述效應(yīng)。

臨產(chǎn)和分娩期羊水和血液中前列腺素增多，其原因一方面是蛻膜組織中合成前列腺素的原料增加，進(jìn)而使前列腺素生成增多，另一方面可能與前列腺素的滅活減少有關(guān)。前列腺素的生理、病理作用非常復(fù)雜，小劑量的花生四烯酸生成前列環(huán)素(pgi2)，能使血管擴(kuò)張，對維持肺血管的低阻力狀態(tài)起重要作用，大劑量的花生四烯酸，使血小板產(chǎn)生血栓烷(txa2)，從而使血管收縮，增加毛細(xì)血管的通透性和介導(dǎo)白三烯收縮肺血管及增加肺毛細(xì)血管通透性的效應(yīng)，它還可使血小板聚集，促使血栓形成。有學(xué)者將txa2的衍生物——碳環(huán)txa2注入貓體內(nèi)后，引起全身血管阻力上升，心輸出量顯著下降，因此，認(rèn)為血栓烷參與中毒性和過敏性休克時的病理生理改變。

目前，一些動物實驗提供了afe的發(fā)生與前列腺素之間的緊密聯(lián)系，認(rèn)為afe時肺部的病理改變?nèi)绶蝿用}高壓、肺水腫，是由前列腺及其代謝物血栓烷所致。有文獻(xiàn)報道，用環(huán)氧酶的抑制劑布洛芬減少前列腺素和血栓烷的生成，可減輕動物afe時的肺動脈高壓和肺水腫。但afe時前列腺素的來源有待進(jìn)一步明確，kitamiller認(rèn)為，是由于羊水中高濃度的前列腺素進(jìn)入母體循環(huán)后，引發(fā)一系列病理生理變化，產(chǎn)生afe，而國內(nèi)學(xué)者在離體狀態(tài)下用羊水與血細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)后血中pgi2和txa2明顯升高，在培養(yǎng)時加入布洛芬則能抑制前列腺素的生成，證實羊水能誘發(fā)血細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素［11］。

（二）白三烯與afe

花生四烯酸和有關(guān)的多價不飽和脂肪酸可在環(huán)氧酶的催化下形成前列腺素，也可在脂氧酶的催化下形成白三烯類化合物，包括ltc4、d4、e4，又稱為慢反應(yīng)物質(zhì)。且后一條合成途徑，不被環(huán)氧酶抑制劑如消炎痛、布洛芬所阻斷，反而，在環(huán)氧酶抑制劑的作用下，脂氧酶催化的白三烯合成增強(qiáng)。白三烯的特點是能使支氣管平滑肌強(qiáng)烈而持久地收縮。此外，還能增加毛細(xì)血管的通透性和促進(jìn)粘膜分泌。當(dāng)機(jī)體受到各種刺激如抗原抗體反應(yīng)，會引起白三烯釋放，認(rèn)為它是過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)，可導(dǎo)致過敏性哮喘或過敏性休克。

有文獻(xiàn)報道，把生物合成的ltc4注入動物右心房，可引起平均動脈壓迅速但短暫的升高，接著出現(xiàn)長期而持久的低血壓狀態(tài)。肺動脈壓、右心房壓和左心房壓都受到相應(yīng)的影響。開始階段的反應(yīng)與白三烯的收縮血管作用有關(guān)，而后繼發(fā)出現(xiàn)的體循環(huán)血壓下降似乎不是由于血管管徑改變及血管擴(kuò)張所至，因為在這個階段，測量的外周血管阻力仍然是升高的，這個階段的變化可能是由于白三烯的負(fù)性肌力作用，影響了心臟動力使心輸出量顯著下降，再加上白三烯使血管壁的通透性增高，血漿漏出，有效循環(huán)血量下降。白三烯使氣管強(qiáng)烈收縮，肺的順應(yīng)性降低，跨肺壓提高，這種對肺血管和肺功能的影響導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥。

azegami等用兔進(jìn)行afe實驗，證明了白三烯在afe中的作用，他們用人羊水成功地制作了afe的動物模型。然后用生物檢測和高效液相色普法，證實了原羊水組和羊水沉淀組中肺組織含有l(wèi)tc4、d4，而對照組和羊水上清液組肺組織中檢測不出ltc4、d4，且afe癥狀的嚴(yán)重程度與ltc4、d4的峰值一致。在afe前給予脂氧酶抑制劑，盡管動物仍出現(xiàn)afe的癥狀但無一例動物死亡。由此可推斷，羊水中含有刺激兔肺組織產(chǎn)生白三烯的物質(zhì)，這個研究結(jié)果提示白三烯在afe中起了重要作用。

（三）其它介質(zhì)afe

由于afe的癥狀與過敏性休克相似，dutta等用非那根治療兔afe可緩解癥狀，意味著參與過敏反應(yīng)的介質(zhì)也可能參與afe的發(fā)生。肥大細(xì)胞脫顆粒是過敏反應(yīng)的共同特征，脫顆粒時釋放多種生物活性物質(zhì)，除前列腺素和白三烯外，釋放的其它介質(zhì)如組胺、5-羥色胺等都有可能參與afe的發(fā)生過程。

目前，國內(nèi)外許多學(xué)者非常關(guān)注細(xì)胞介質(zhì)在afe的作用，特別是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物與afe的關(guān)系，盡管現(xiàn)已有不少實驗證實了這些介質(zhì)與afe的發(fā)生有重大聯(lián)系，但羊水進(jìn)入血循環(huán)后，明確地觸發(fā)介質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，介質(zhì)在afe中扮演的確切角色，以及抑制前列腺素、白三烯合成的藥物對afe的預(yù)防和治療作用仍有待進(jìn)一步探討。（實習(xí)編輯：曉東）