核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)。

司他夫定，化學(xué)名3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸苷;3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸甙。用于治療3個(gè)月至12歲的兒童HⅣ感染患者。 主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)炎，發(fā)生率與劑量相關(guān)。

中文名：司他夫定

外文名：Stavudine

分子式：C10H14N2O4

分子量：226.2292

基本信息

中文名稱:司他夫定

中文別名:3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸苷;3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸甙;斯他夫定

英文名稱:Stavudine

英文別名:2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine; 3'-deoxythymidin-2'-ene; 3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidine; 1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione; 1-[5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methyl-hexahydropyrimidine-2,4-dione

CAS:3056-17-5[1]

分子式:C10H14N2O4

分子量:226.2292

功用作用

HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者，也可用于治療3個(gè)月至12歲的兒童HIV感染患者。

用法用量

用法用量 口服。體重超過60公斤成人推薦劑量40mg(bid)，體重低于60公斤成人推薦劑量30mg(bid)，兩次服藥間隔12小時(shí)。3個(gè)月齡以上、體重低于30公斤的兒童推薦劑量每公斤體重1mg(bid)，體重超過30公斤兒童推薦成人劑量，腎損害者相應(yīng)減少劑量。

注意事項(xiàng) 主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)炎，發(fā)生率與劑量相關(guān)。每日劑量為0.1mg/kg、0.5mg/kg及2.0mg/kg，發(fā)生率分別為6%、17%及31%，此不良反應(yīng)限制了該品的應(yīng)用。其次為ALT及AST輕度到中度上升，其它不良反應(yīng)有頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腹瀉及皮疹。具有神經(jīng)毒性不良反應(yīng)的藥物與該品聯(lián)用，可能會(huì)增加神經(jīng)毒性，須慎用;對該品過敏者禁用。

藥理藥效

藥理毒理

作用機(jī)制：司他夫定是胸苷類似物，對體外人類細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭(Ki=0.0083-0.032μM)，以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3ˊ羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細(xì)胞β和γDNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。

體外HIV敏感性：使用外周血單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞細(xì)胞株，測定司他夫定體外抗病毒活性。對于實(shí)驗(yàn)和臨床分離出的HIV，50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(ED50)范圍在：0.009到4mM之間。在體外實(shí)驗(yàn)中，司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用;與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用，隨兩個(gè)藥物的濃度比例不同，它們體外的抗病毒作用有時(shí)相加，有時(shí)拮抗。盡管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定，司他夫定對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。

耐藥性：從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進(jìn)行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4-12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ)，目前尚未確定。同樣，敏感性的臨床意義也不明確。

交叉耐藥：司他夫定治療后從11個(gè)病人中分離出HIV。其中有5個(gè)產(chǎn)生對齊多夫定的中度耐藥性(9-176倍);有3個(gè)產(chǎn)生對去羥肌苷e的中度耐藥性(7-29倍)，此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。

致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項(xiàng)為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(shí)(此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量，即AUC的比例)，均無發(fā)現(xiàn)致癌作用，當(dāng)司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達(dá)到臨床推薦劑量的250倍和732倍時(shí)，小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。

在Ames試驗(yàn)、大腸桿菌逆向突變試驗(yàn)和CH0/HGPRT哺乳類細(xì)胞順向突變試驗(yàn)，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細(xì)胞致畸變試驗(yàn)、小鼠成纖維細(xì)胞試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加人類淋巴細(xì)胞染色體畸變的發(fā)生頻率;在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓細(xì)胞發(fā)生突變。

按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗(yàn)中沒有造成生育能力損害。

分別在兔和鼠中進(jìn)行了致畸敏感期毒性試驗(yàn)，當(dāng)暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時(shí)，均無證據(jù)表明有致畸性。當(dāng)給予鼠399倍人類的暴露劑量時(shí)，胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這-常見骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加，而當(dāng)給予216倍于人類的暴露劑量時(shí)，未觀察到有影響。當(dāng)給予人類暴露劑量的216倍時(shí)，可見輕微的種植后丟失，而給予接近135倍量時(shí)，未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時(shí)，早期新生鼠(生后4天內(nèi))的死亡率升高，而接近l35倍量時(shí)，新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明，司他夫定可經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)，胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動(dòng)物生殖毒性的研究來推測人類的反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動(dòng)力學(xué)。無論是單劑量給藥，還是多劑量給藥，在0.03到4mg/kg劑量范圍內(nèi)，血漿峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)與劑量成正比。每隔6、8或12小時(shí)重復(fù)給藥，均無顯著的司他夫定積蓄。

吸收-口服后吸收迅速，給藥后1hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。

分布-在0.01至11.4μg/ml的濃度范圍內(nèi)，司他夫定與血清蛋白的結(jié)合微弱，可不予考慮。司他夫定在紅細(xì)胞和血漿中的分布相同。

代謝-司他夫定在人體內(nèi)的代謝情況尚未被闡明。

排泄-無論何種給藥途徑，司他夫定有40%通過腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內(nèi)生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球?yàn)V過外，還存在腎小管主動(dòng)分泌。

適應(yīng)癥

司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療I型HIV感染。

臨床用藥：關(guān)于該品與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV感染病人，現(xiàn)已有數(shù)項(xiàng)其二聯(lián)和三聯(lián)用藥的臨床研究結(jié)果。

其中有一項(xiàng)編號為STARTl的多中心的臨床研究。此項(xiàng)開放隨機(jī)研究在202個(gè)首次接受治療的患者身上，比較了該品(40mg，BID)加用拉米夫定和indinavir，齊多夫定加用拉米夫定和indinavir兩種治療方案。結(jié)果顯示，在48周內(nèi)，無論是HIV RNA的抑制程度，還是CD4細(xì)胞的增加，兩種治療方案作用相同。

在1992年至1994年，有一項(xiàng)編號為AI455-019的隨機(jī)雙盲研究收集了822個(gè)有一系列與HIV有關(guān)的癥狀的病例，比較了該品和齊多夫定的療效，結(jié)果表明，兩者對HIV疾病的進(jìn)展和死亡的作用相同。

用法與用量

司他夫定用藥間隔為12小時(shí)。服用司他夫定與進(jìn)餐無關(guān)。

成人：推薦劑量按體重為≥60公斤患者，—次40mg，每日兩次。<60公斤患者，一次30mg，每日兩次。

兒童：兒童患者的推薦劑量為<30公斤，每次lmg/公斤，每12小時(shí)一次，>30公斤的兒童患者，按成人推薦劑量服用。

劑量調(diào)整：若在治療期間發(fā)生外周神經(jīng)病變，立即停止司他夫定治療。停止后，中毒癥狀可消退。有時(shí)停止治療后，中毒癥狀可暫時(shí)加重。若癥狀完全消退，患者可繼續(xù)耐受半推薦劑量的治療：≥60公斤患者，一次20mg，每日兩次。<60公斤患者，一次15mg，每日兩次。

繼續(xù)使用司他夫定后，若再發(fā)生神經(jīng)病變，需考慮完全停止司他夫定治療。

腎臟損害患者：腎功能損害的患者服用司他夫定須按下表調(diào)整用藥劑量。

肌酐清除率(ml/min) ≥60公斤 <60公斤

≥50 每12小時(shí)40mg 每12小時(shí)30mg

26-50 每12小時(shí)20mg 每12小時(shí)15mg

10-25 每24小時(shí)40mg 每24小時(shí)15mg

鑒于在兒童患者中，尿液排泄也是消除司他夫定的主要途徑，若兒童患者腎功能有損害，其司他夫定的清除率也將隨之改變。雖然還沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這類患者用藥劑量需調(diào)整，仍可考慮減少劑量或延長用藥間隔。

血液透析患者--推薦劑量為：每24小時(shí)20mg(≥60kg)，或每24小時(shí)15mg(<60kg)，于血透完畢后給藥。在非透析日，也應(yīng)在相同時(shí)間給藥。

不良反應(yīng)

司他夫定能產(chǎn)生外周神經(jīng)病變。外周神經(jīng)病變與劑量有關(guān)，有時(shí)呈重度，使用去羥肌苷等有神經(jīng)毒性藥物治療的、HIV感染的晚期、有神經(jīng)病變病史的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。需監(jiān)控患者發(fā)生外周神經(jīng)病變的毒性。外周神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性發(fā)生，立即停止使用，司他夫定中毒癥狀可消退。有時(shí)，停止治療后，中毒癥狀可暫時(shí)加重。若癥狀完全消退，患者可繼續(xù)耐受半劑量的治療。繼續(xù)使用司他夫定后，若再發(fā)生神經(jīng)病變，需考慮完全停止司他夫定治療。

司他夫定與其它有相似毒性的藥物合用時(shí)，其不良反應(yīng)比單用司他夫定更易發(fā)生。司他夫定與去羥肌苷合用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)增加，如胰腺炎、外周神經(jīng)病變和肝功能異常。

臨床研究發(fā)現(xiàn)了下列幾項(xiàng)不良反應(yīng)。這里選出的幾項(xiàng)是較嚴(yán)重的、經(jīng)常報(bào)告的不良反應(yīng)。

全身反應(yīng)一腹痛、過敏反應(yīng)、寒顫和發(fā)燒。

消化系統(tǒng)一厭食。

外分泌腺一胰腺炎

造血系統(tǒng)一貧血、白細(xì)胞缺乏癥和血小板缺乏癥。

肝臟一乳酸中毒和肝臟脂肪變性，肝炎和肝功能衰竭。

肌肉骨骼系統(tǒng)一肌肉疼痛。

神經(jīng)系統(tǒng)一失眠。

兒童患者：

兒童患者中發(fā)生的不良反應(yīng)及嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，其類型和發(fā)生率均與成人的相同。

禁忌癥及注意事項(xiàng)

禁忌

對司他夫定過敏的患者，禁用該品。

注意事項(xiàng)

司他夫定有外周神經(jīng)病變的毒性?；颊邞?yīng)知道外周神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為手足麻木刺痛，患者一但發(fā)現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)告訴醫(yī)生。接受司他夫定治療的兒童患者，他們的看護(hù)人需知道上述內(nèi)容，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和報(bào)告外周神經(jīng)病變毒性。

當(dāng)司他夫定與其他有司他夫定相似毒性的藥物聯(lián)合使用時(shí)，有害反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率可能比單獨(dú)使用司他夫定要高。

司他夫定不能治愈HIV感染，他們?nèi)詴?huì)患HIV感染引起的疾病，如機(jī)會(huì)致病菌感染，患者在使用司他夫定時(shí)，仍需看醫(yī)生。另外，服用司他夫定不能防止HIV通過性接觸或血傳染。

HIV感染的母親不要給新生兒哺乳，以減少產(chǎn)后HIV傳染。

警告：

⒈乳酸酸中毒/嚴(yán)重的伴有肝脂肪變性的肝腫大/肝衰竭

乳酸酸中毒和伴有肝脂肪變性的肝腫大包括致命的病例，在單獨(dú)使用或聯(lián)合使用核苷類似物包括司他夫定及其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物時(shí)都已有報(bào)道。在使用司他夫定、去羥肌苷和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的孕婦中，致命的乳酸酸中毒已被報(bào)道。妊娠期間用司他夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，只有當(dāng)可能的得益明顯大于危害時(shí)，才推薦使用。在聯(lián)合使用司他夫定、去羥肌苷和羥基脲的患者中，曾發(fā)生過因肝中毒而導(dǎo)致死亡，在已知有肝病危險(xiǎn)因素的病人中使用司他夫定需特別小心，然而，也有無肝病危險(xiǎn)因素的病例被報(bào)道。司他夫定與去經(jīng)肌苷及羥基脲聯(lián)合使用進(jìn)行治療的病人與單獨(dú)使用司他夫定的病人相比發(fā)生肝中毒的危險(xiǎn)性更大，可能會(huì)致命。聯(lián)合用藥治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝毒性的指標(biāo)。

⒉外周神經(jīng)病變

服用司他夫定的患者可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變。HIV感染的晚期患者、有神經(jīng)病變病史的和同時(shí)使用如去羥肌苷神經(jīng)毒藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。

⒊胰腺炎

當(dāng)懷疑患者有胰腺炎時(shí)，聯(lián)合使用的司他夫定、去羥肌苷(包括或不包括羥基脲)以及其他對胰腺有毒的藥物均應(yīng)暫緩使用。當(dāng)確診為胰腺炎時(shí)，重新使用司他夫定應(yīng)特別小心并密切監(jiān)測病

規(guī)格編輯

膠囊劑：15mg, 20mg, 30mg, 40mg.