原標題：雙鷺藥業(yè)來那度胺上市尚差臨門一腳

“十年，養(yǎng)一個孩子都上小學了。”不惑之年的許永翔，說出這句話時，眼神中一半是期許，一半是焦急。在生命中最年富力強的十年間，許永翔都撲在來那度胺的研發(fā)上，這是一款挑戰(zhàn)國際專利的國內首仿藥物。

許永翔是雙鷺藥業(yè)參股子公司南京卡文迪許生物工程技術有限公司的總經理，也是來那度胺的研發(fā)總負責人。在來那度胺的背后，不僅有數(shù)十萬患者期許的目光，而資本市場上的投資者也早已急不可耐。國家食藥監(jiān)總局此前發(fā)布公示，擬將雙鷺藥業(yè)來那度胺的上市申請納入優(yōu)先審批程序，這意味著雙鷺藥業(yè)的重磅新藥僅差臨門一腳。

納入優(yōu)先審批程序

周文強的父親是一名多發(fā)性骨髓瘤患者，去年十月完成6次化療后，生命體征好轉，醫(yī)生建議服用來那度胺?？墒牵瑏砟嵌劝吩趪鴥仁袌鲑F得出奇，他左尋右找，最終發(fā)現(xiàn)從印度購買后帶回國最實惠。不過，這樣的做法并不符合國內的法律規(guī)定，也存在藥物質量的風險。

周文強的遭遇只是國內患者的一個縮影。像周文強父親這樣的病人，國內每年新增約15萬人，其中一半左右的患者迫于高昂的藥物費用而放棄治療。《2015全球癌癥統(tǒng)計》數(shù)據(jù)顯示，多發(fā)性骨髓瘤是排名第二的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，2006年第二版牛津血液手冊公布的發(fā)病率為十萬分之四，多發(fā)性骨髓瘤的中位發(fā)病年齡為60-65歲。雖然患者多以中老年人為多，但最近臨床觀察有年輕化的趨勢。如果不進行有效治療，多發(fā)性骨髓瘤的患者僅能生存6-12個月；而通過來那度胺藥物治后，能使大多數(shù)患者的生命延長3年。

來那度胺是美國新基公司開發(fā)的新一代血液病治療藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。二者都是惡性血液疾病。

2005年12月，美國FDA批準新基公司研制的來那度胺膠囊上市。2006年6月，F(xiàn)DA批準來那度胺聯(lián)合地塞米松用于治療多發(fā)性骨髓瘤。FDA及歐盟EMA也先后在2014年前后批準將來那度胺用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療。

作為美國醫(yī)藥界后起之秀的新基公司，僅靠來那度胺一藥就獨步天下。根據(jù)新基公司近年年報數(shù)據(jù)，在美國及北美地區(qū)，來那度胺2013年銷售收入42.8億美元，2014年達到49.8億美元，2015年為58億美元。公司董事會稱，來那度胺的全球年銷售額預計5年內將再翻一番，至2020年年售峰額或高達100億美元，成為全球最受關注的重磅產品。

國際知名醫(yī)藥公司賽諾菲的一名醫(yī)藥代表向中國證券報記者透露，新基公司在國內按周期銷售。“比如說小王得了這個病，診斷結果出來后，新基公司就派人來談判，讓患者參加病人援助計劃，一次性交滿17.8萬元的藥費。公司按照醫(yī)囑發(fā)放藥物給患者，但是如果期間醫(yī)生說不適合吃來那度胺了，比如說需要再殺一殺白細胞，那么這個周期就終止了。等需要再吃的時候，需重新交17.8萬元。平均一名患者一年得花五六十萬。”

長期從事新藥研發(fā)的許永翔，知曉來那度胺其臨床表現(xiàn)以及國內多發(fā)性骨髓瘤治療領域缺醫(yī)少藥，倘若能順利挑戰(zhàn)新基公司的專利壁壘限制，合法成功開發(fā)此藥，國產化后可以讓國內患者的負擔大大降低。

從2007年立項研發(fā)開始，研發(fā)來那度胺一路走來對于許永翔可謂飽經風霜。轉折點出現(xiàn)在今年4月24日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布一則公示，擬將雙鷺藥業(yè)來那度胺的上市申請納入優(yōu)先審批程序。

消息一出，上下沸騰充滿了期許，雙鷺藥業(yè)的股價當天漲停。原因首先當然是因為來那度胺是多發(fā)性骨髓瘤治療藥的重磅大品種；其次則是因為來那度胺的四個受理號在“731”臨床自查風暴之后曾經一度被傳可能退審，現(xiàn)在獲得國家食藥總局評定的優(yōu)先審評資格無疑是一個“轉折點”；第三則是因為這個藥物的原研是新基公司目前最重要的產品，筑起了較高的專利壁壘，如雙鷺藥業(yè)能突破這些限制成功將其國產化上市，對于國內醫(yī)藥界也是一件大事。

對于優(yōu)先審評的緣由，食藥監(jiān)總局評定其是：臨床急需品種、第一家申報生產。

挑戰(zhàn)國際專利

事實上，新基公司的來那度胺上市后，印度Natco公司也在其本國生產銷售來那度胺膠囊。目前中國市場尚無國產來那度胺制劑上市，僅有新基公司的進口產品銷售。

在中國專利數(shù)據(jù)庫中，可以檢索到新基公司在中國申請了29件與來那度胺相關的專利，部分核心專利的有效期2024年才到期。

新基公司針對來那度胺項目筑起一道道堅固的專利城池。目前，國內市場除雙鷺藥業(yè)外，其他公司都沒有開展大臨床試驗。

許永翔告訴中國證券報記者，鑒于來那度胺的專利狀況，若要研發(fā)國產版的來那度胺，就需要挑戰(zhàn)并克服來那度胺化合物專利逾越適應癥專利的壁壘，發(fā)明一條與新基公司專利路線不同的合成方法，并發(fā)明新的晶型以及充分注意其他專利對本品的開發(fā)限制，使研發(fā)建立在符合專利法和藥品研究的各指導原則之上。

這一挑戰(zhàn)絕非易事。在許永翔的領銜下，卡文迪許研發(fā)團隊發(fā)明了一條全新路線合成來那度胺，并于2009年5月向國家知識產權局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中間體”的專利申請文件。該專利目前已經授權。

另外，卡文迪許還發(fā)明了來那度胺的三種新的多晶型物I、II、III。該發(fā)明已于2009年10月向國家知識產權局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮多晶型物和藥用組合物”的發(fā)明申請文件。該專利目前已經授權。通過開展的專利應對策略，卡文迪成功逾越了新基公司的專利壁壘。

2014年10月，雙鷺藥業(yè)的來那度胺膠囊在國內血液病醫(yī)院完成驗證性臨床研究，并于同年11月18日在國內第一家申報生產。

卡文迪許的專利挑戰(zhàn)和上市申報步伐引起新基公司的重視，其一邊與卡文迪許、雙鷺藥業(yè)談判，一邊尋求法律支持。許永翔告訴中國證券報記者，從2013年至今年3月，卡文迪許與新基公司進行了三年的訴訟拉鋸戰(zhàn)。官司從國家知識產權局專利復審委員會打到北京市一中院，爾后又打到北京市高級法院。三場訴訟皆以卡文迪許的勝訴告終。

許永翔表示，雙鷺藥業(yè)的來那度胺開發(fā)技術在國內外專利均已獲得授權，對來那度胺在合成工藝和中間體、晶型及藥用組合、固體劑型三個層面做了保護，突破了原研藥物的合成專利和晶型專利壁壘限制。雙鷺藥業(yè)生產的來那度胺在國內已經完全克服新基公司的各項專利限制。

北京協(xié)和醫(yī)學院血液學研究所研究員告訴中國證券報記者，挑戰(zhàn)來那度胺專利，卡文迪許、雙鷺藥業(yè)是中國醫(yī)藥產業(yè)走向世界市場的吃螃蟹者，國家食藥監(jiān)總局給予綠色通道，也表明國家對于創(chuàng)新藥的支持態(tài)度。