細(xì)胞因子以及趨化因子在ali/ards發(fā)病中的作用
2.1 腫瘤壞死因子α（tnf-α）和白介素1β（il-1β）
任何損傷因素包括肺內(nèi)、肺外損傷，均可通過(guò)信號(hào)分子或細(xì)胞因子激活或促進(jìn)肺部炎癥。細(xì)胞因子是一類細(xì)胞外可溶性多肽物質(zhì)，由炎性細(xì)胞或非炎性細(xì)胞分泌，通過(guò)與細(xì)胞膜上受體結(jié)合發(fā)揮其生物效應(yīng)。細(xì)胞因子通過(guò)旁分泌和自分泌方式發(fā)揮作用，起始效應(yīng)濃度可低至10-15m。
在ali/ards發(fā)病機(jī)制中，tnf-α、il-1β這些“早期反應(yīng)細(xì)胞因子”的作用是什么？
多種炎性細(xì)胞因子與ali/ards的發(fā)病有關(guān)，tnf-α、il-1β具有觸發(fā)進(jìn)一步炎癥反應(yīng)的作用，被稱為“早期反應(yīng)細(xì)胞因子”。研究發(fā)現(xiàn)，直接或間接肺損傷因素均能導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)該類細(xì)胞因子水平立即升高。這兩種細(xì)胞因子主要由單核巨噬細(xì)胞分泌并產(chǎn)生相似的生物學(xué)效應(yīng)。脂多糖能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放這兩種細(xì)胞因子，而β腎上腺素激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)camp水平抑制tnf-α的釋放。這些細(xì)胞因子可協(xié)同作用于內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)icam-1、p選擇素、e選擇素等細(xì)胞間粘附因子表達(dá)，并通過(guò)增加組織因子和纖溶酶原激活抑制因子，降低表面血栓調(diào)節(jié)因子及促進(jìn)趨化因子如il-8、單核細(xì)胞趨化多肽1（mcp-1）的釋放來(lái)促進(jìn)凝血。這些趨化因子主要吸引中性粒細(xì)胞，促使其從骨髓釋放并增加細(xì)胞毒效應(yīng)。氣管內(nèi)滴注tnf-α、il-1β能促使中性粒細(xì)胞募集到肺血管和肺泡中，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。此外，這些前炎癥因子通過(guò)趨化肺纖維母細(xì)胞和上皮細(xì)胞，并通過(guò)促絲裂原效應(yīng)參與損傷后修復(fù)過(guò)程。
2.2 白介素6(il-6)
除tnf-α、il-1β在ali/ards的發(fā)病機(jī)制中占重要地位外，其它類型的細(xì)胞因子也參與了肺部炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。如il-6，主要由tnf-α、il-1β刺激肺泡巨噬細(xì)胞分泌，其在ali/ards患者bal中濃度很高并能促進(jìn)急性期反應(yīng)。ali/ards患者bal中il-6可溶性受體濃度也增高，當(dāng)結(jié)合至細(xì)胞膜上的gp130受體時(shí)能促進(jìn)il-6的信號(hào)傳遞。在高表達(dá)tgf-α的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，使用ptfe誘發(fā)急性肺損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)il-6的產(chǎn)生明顯減少。β-腎上腺素激動(dòng)劑對(duì)il-6的調(diào)節(jié)作用與上述tgf-α作用結(jié)果相似，在體內(nèi)同時(shí)有內(nèi)毒素作用時(shí)，il-6的產(chǎn)生和釋放明顯減少。因β-腎上腺素激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)camp水平實(shí)現(xiàn)對(duì)tnf-α的調(diào)節(jié)，推測(cè)其對(duì)il-6的調(diào)節(jié)可能也是上調(diào)camp水平。其它調(diào)節(jié)il-6的機(jī)制研究目前主要集中在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。對(duì)il-6轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體對(duì)抗敗血癥的反應(yīng)中il-6 mrna的產(chǎn)生與核轉(zhuǎn)錄因子nf-κβ、nf-il6活化有關(guān)。
2.3 白介素10（il-10）
大量細(xì)胞因子參與了ali/ards的發(fā)病過(guò)程，它們觸發(fā)并維持肺部炎癥的發(fā)生，同時(shí)也有多種抗炎因子參與肺部的抗炎反應(yīng)，由于其表達(dá)量極低，其抗炎效應(yīng)常不明顯。il-10作為一種抗炎因子，能有效抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放前炎性介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)有ards風(fēng)險(xiǎn)的患者bal中il-10水平升高對(duì)其是否發(fā)展成ards并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，而ards患者il-10水平降低則能評(píng)價(jià)其預(yù)后較差。ards患者與有ards風(fēng)險(xiǎn)者相比，bal中tnf-α/il-10比值分別為3.52，0.85，說(shuō)明促炎和抗炎因子的平衡在ards發(fā)病過(guò)程中至關(guān)重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，il-10還是許多前炎癥介質(zhì)的拮抗劑。在急性壞死性胰腺炎導(dǎo)致肺損傷的家兔模型中，用il-10激動(dòng)劑it-9302處理后可明顯逆轉(zhuǎn)炎癥，減少tnf-α、il-8、粘附分子的產(chǎn)生，并降低血管通透性以及中性粒細(xì)胞募集、遷移。盡管il-10活化的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在ali/ards中的抗炎機(jī)制尚不完全清楚，推測(cè)il-10降低前炎性介質(zhì)的表達(dá)可能與其降解其mrna和抑制nf-κb活性有關(guān)。其它保護(hù)性抗炎因子包括許多il-6類細(xì)胞因子。il-11、ct-1以及il-6有相同的效應(yīng)細(xì)胞且均能與細(xì)胞膜上的gp130受體亞單位結(jié)合發(fā)揮作用。
2.4 白介素8(il-8)
il-8的分子量約為8.0-8.4 kda，其在ali/ards患者bal中濃度明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，ali/ards患者il-8水平的升高與肺泡腔中性粒細(xì)胞數(shù)量及病死率呈正相關(guān)，提示il-8可能是ali/ards發(fā)生過(guò)程中重要的趨化因子，促使中性粒細(xì)胞向肺泡腔募集。在家兔缺血再灌注肺損傷模型中，il-8的產(chǎn)生與肺泡中性粒細(xì)胞的募集有關(guān)且該效應(yīng)能被il-8抗體阻斷；而用il-8抗體預(yù)先處理可減輕肺損傷。值得注意的是，il-8很穩(wěn)定，能抵抗蛋白酶水解及變性而保持其生物學(xué)效應(yīng)。近期在ali/ards患者bal中發(fā)現(xiàn)有il-8與α-巨球蛋白2m（alpha 2m）形成的復(fù)合物。alpha 2m是一種主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，它能調(diào)節(jié)包括il-8在內(nèi)的多種細(xì)胞因子功能。alpha 2m能保護(hù)il-8免受酶降解而且不影響il-8對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化作用。il-8穩(wěn)定性的增強(qiáng)進(jìn)一步促進(jìn)了急性炎癥和中性粒細(xì)胞的聚集。早期細(xì)胞因子如tnf-α、il-1β可刺激特定細(xì)胞促進(jìn)il-8的活化和釋放。調(diào)節(jié)il-8基因表達(dá)的分子機(jī)制已被闡明。當(dāng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（huvecs）暴露于低氧環(huán)境中，il-8水平增加，且呈時(shí)間依賴性，其機(jī)制與nf-κb的活性增加促進(jìn)il-8 mrna的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。在給予il-8抗體后能降低il-8水平。
2.5 巨噬細(xì)胞炎性蛋白（mip）
mip同il-8均是c-c家族趨化因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌。類似于其它c(diǎn)-c家族趨化因子，mip的產(chǎn)生受上游細(xì)胞因子tnf-α、il-1β調(diào)節(jié)，主要功能是趨化中性粒細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，bal中mip濃度在ali/ards時(shí)升高，其水平與ali/ards持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)，而與肺損傷程度相關(guān)。大量不同刺激因素可增強(qiáng)mips基因表達(dá)活性及蛋白合成。在誘導(dǎo)的小鼠肺部急性炎癥中，發(fā)現(xiàn)早期肺泡腔中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)同時(shí)伴有呈時(shí)間依賴性的mip-1、mip-2基因表達(dá)增加；相同作用條件下可檢測(cè)到小鼠肺部的轉(zhuǎn)錄因子如nf-κb、creb活性。mips活性和產(chǎn)量增高的同時(shí)伴隨轉(zhuǎn)錄因子的活化提示其產(chǎn)生機(jī)制可能與后者有關(guān)。內(nèi)毒素、出血誘發(fā)白細(xì)胞減少癥小鼠的肺損傷模型中，nf-κb活性以及tnf-α、il-1β、mip-2產(chǎn)生均明顯降低。ccr1 mip-1α受體基因敲除小鼠對(duì)繼發(fā)于急性胰腺炎的肺損傷有明顯的保護(hù)作用。無(wú)論在何種刺激因素作用下，如lps、出血、胰腺炎、高氧、臭氧、機(jī)械通氣、胃酸吸入等，均可導(dǎo)致mips、il-8以及細(xì)胞因子如tnf-α、il-1β的快速激活和釋放，其產(chǎn)生依賴與核轉(zhuǎn)錄因子如nf-κb、creb的活化。這些趨化因子均通過(guò)募集中性粒細(xì)胞、增加毛細(xì)血管通透性、促進(jìn)粘附分子表達(dá)發(fā)揮作用。mips特異性抗體可減弱上述效應(yīng)，使轉(zhuǎn)錄因子和上游細(xì)胞因子生成減少并產(chǎn)生抗炎因子。mip活化也可能存在其它機(jī)制，如致病因子可先作用于ali/ards早期反應(yīng)因子，然后激活下游產(chǎn)物如il-8、mip。
2.6 其他
在ali/ards患者bal中增加的趨化因子還包括白三烯b4（ltb4）、血小板活化因子（paf），它們能促使中性粒細(xì)胞向肺泡腔游走，這些因子的產(chǎn)生均與磷脂酶a2（pla2）有關(guān)，在細(xì)胞損傷后，組成細(xì)胞膜的磷脂在pla2的作用下分解為ltb4和paf。與非ali/ards原因引起的休克患者比較，ali/ards患者休克時(shí)血漿中pla2濃度是對(duì)照組的20倍。（實(shí)習(xí)編輯：悅木）
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