液體通氣對豚鼠急性呼吸衰竭的治療作用

中華兒科雜志 1998年第9期第36卷 論　　著

作者：劉傳合　董聲煥　汪虹　徐輝

單位：100020 北京，首都兒科研究所

關鍵詞：呼吸；人工；呼吸功能不全；氟碳化合物

【摘要】　目的　探索液體通氣的可行性及其對急性呼吸衰竭治療的效果。方法　將20只豚鼠經(jīng)反復鹽水肺灌洗制成急性呼吸衰竭模型，隨機分為兩組：氣體通氣組及液體通氣組。所有動物行常規(guī)機械通氣，但液體通氣組在模型制成后立即經(jīng)氣管插管給予全氟化碳液體，劑量30 ml/kg，在3小時內測定血氣及肺順應性。結果　氣體通氣組豚鼠血氣及肺順應性在觀察時間內無明顯變化。液體通氣組豚鼠在給全氟化碳后30分鐘，動脈血氧分壓由8.0±1.5 kpa(1 kpa=7.5 mmhg)增至37.1±9.6 kpa，靜態(tài)順應性由4.0±1.3ml*kpa-1*kg-1增至6.7±1.9 ml*kpa-1*kg-1，并持續(xù)3小時；動脈血二氧化碳分壓逐漸下降，ph逐漸上升。結論　液體通氣能夠顯著改善急性呼吸衰竭豚鼠的氣體交換及肺順應性。

 

liquid ventilation in guinea pigs with acute respiratory failure

liu chuanhe, dong shenghuan, wang hong, et al. laboratory of respiratory function, capital institute of pediatrics, beijing 100020

【abstract】　objective　to investigate the possibility and efficacy of liquid ventilation in guinea pigs with acute respiratory failure. methods　twenty adult guinea pigs with respiratory failure induced by repeated saline lung lavage were randomly assigned to two groups: gas ventilation group and liquid ventilation group. all the animals received conventional mechanical ventilation, but in liquid ventilation group a volume of 30 ml/kg of perfluorocarbon was given intratracheally after lung lavage was completed. blood gases and pulmonary compliance were assessed at intervals for the 3 hours of experimental period. results　blood gases and lung compliance in gas ventilation group remained nearly unchanged during the period after lung lavage. in liquid ventilation group, pao2 increased from 8.0±1.5 kpa to 37.1±9.6 kpa, static compliance increased from 4.0±1.3 ml*kpa-1*kg-1 to 6.7±1.9 ml*kpa-1*kg-1 in 30 minutes and remained stable for 3 hours. paco2 decreased and ph increased progressively. conclusion　in lung lavage animals, liquid ventilation induced a significant improvement in gas exchange and lung compliance.

 

【key words】　【key words】　respiration, artificial　　respiratory insufficiency　　perfluorocarbons

肺表面張力增高是新生兒呼吸窘迫綜合征(nrds)、急性呼吸窘迫綜合征(ards)及急性呼吸衰竭(arf)的重要病理生理機制，肺表面活性劑(ps)的廣泛應用，已使nrds的病死率明顯下降，但對繼發(fā)性ps缺乏的疾病，如ards、arf等的療效并不理想。近年來國外大量動物實驗及初步臨床試驗已證明全氟化碳(perfluorocarbon，pfc)液體通氣(liquid ventilation)能顯著改善nrds、ards、arf動物及患者的氣體交換和肺力學特性［1～3］。為探索液體通氣這一新治療手段的可行性及其效果，我們對通過肺灌洗制成的豚鼠急性呼吸衰竭模型進行了實驗治療。

材料和方法

一、急性呼吸衰竭動物模型制作

健康豚鼠20只，體重275±37 g(206～307 g)。戊巴比妥(40 mg/kg)腹腔注射麻醉，氣管及頸總動脈插管，鳥牌(mark-7型)呼吸機進行間歇正壓機械通氣，同時臺燈照射以保溫。呼吸機參數(shù)：吸入氧濃度：1.0，吸氣峰壓1.4 kpa(1 kpa=10.2 cm h2o)，頻率30次/分，吸呼比1∶2，第一次灌洗后呼氣峰壓改為2.45 kpa，并加用0.39 kpa呼氣末正壓，其他參數(shù)不變，直至實驗結束。機械通氣20分鐘后，用37℃生理鹽水在3.0 kpa壓力下對豚鼠進行多次肺灌洗［4，5］。首次灌洗量以35 ml/kg計算，以后各次灌洗按前次洗出量進行，每次灌洗時應盡量抽出肺內液體，以動脈氧分壓(pao2)≤16 kpa(1 kpa=7.5 mmhg)作為模型制成標準。

 

二、實驗分組及液體通氣實施

模型制成后隨機分為兩組：對照組及治療組，治療組經(jīng)氣管插管將pfc：1-溴全氟辛烷(美國alliance制藥公司生產(chǎn))緩慢注入肺內，以平臥位呼氣末于氣

表1　不同觀察時間液體通氣對急性呼吸衰竭豚鼠血氣的影響（±s）

觀察時間pao2(kpa)paco2(kpa)ph值be(mmol/l)

對照組治療組對照組治療組對照組治療組對照組治療組

灌洗前

48.7±3.1

49.7±　4.9

3.0±0.7

3.6±1.1

7.41±0.08

7.41±0.07

-10.2±2.5

-6.8±2.4*

灌洗后9.1±3.98.0±　1.511.7±4.311.7±3.36.99±0.097.00±0.13-10.5±4.7-9.7±4.7

液體通氣 30 min8.3±2.137.1±　9.6*△12.4±5.77.6±3.0**△6.95±0.147.12±0.10*△△-13.3±3.1-10.5±5.6

1 h10.4±7.935.9±13.1*△12.0±5.35.9±1.3*△6.95±0.157.15±0.09*△-13.6±2.9-11.8±4.3

 

2 h10.7±9.934.9±13.2*△12.6±5.85.5±1.8*△6.95±0.197.20±0.12*△-12.4±3.3-11.2±3.0

3 h8.1±3.332.0±14.7*△14.4±6.56.1±1.9*△6.94±0.167.21±0.09*△-12.3±4.0-9.2±3.5

動態(tài)比較f值78.3516.526.3215.7316.029.901.601.94

注:兩組例數(shù)均為10。同時間點兩組比較:* p＜0.01,**p＜0.05;與同組灌洗后即刻比較:△p＜0.01,△△p＜0.05管插管內見到彎月形液面為準，最大劑量30 ml/kg，注入時變動動物體位，以使pfc液體分布均勻，隨后繼續(xù)機械通氣。對照組不給對照品，僅機械通氣。給予pfc后(液體通氣開始)觀察3小時，此間不做其他任何治療。

三、觀察指標

1.血氣: 經(jīng)動脈插管取血作血氣分析［pao2、動脈二氧化碳分壓(paco2)、ph、剩余堿(be)］，時間分別為灌洗前、灌洗后(模型制成)、液體通氣30分鐘、1小時、2小時、3小時。每次取血后補充適量生理鹽水(每次0.5 ml)，防止血循環(huán)量減少，同時給予4 ml*kg-1*h-1的生理鹽水維持液。

 

2.順應性：測定時間同血氣分析，取血后給予氯化筒箭毒堿，使呼吸肌麻痹，氣管插管與順應性測定裝置聯(lián)接，描繪壓力-容積曲線［4］，計算呼氣相肺內壓力分別為5 cm h2o、20 cm h2o時的肺容積改變(v5 、v20)及總靜態(tài)順應性(cst)。

3.心率及血壓： 頸動脈插管與壓力傳感器接通，心率及血壓變化信號經(jīng)傳感器輸出到記錄儀上，監(jiān)測其變化，測定時間同血氣分析，計算平均動脈壓(map)［map=(收縮壓+2舒張壓)/3］，觀察液體通氣對循環(huán)影響。

四、統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)以±s表示，對每一觀察指標兩組間采用t檢驗，而對每組灌洗前后及不同觀察時間各項數(shù)值進行f檢驗，然后進行q檢驗。

結果

一、急性呼吸衰竭動物模型制成

豚鼠經(jīng)多次灌洗(4～12次，平均7.2±2.8次)后，兩組動物的pao2平均下降到灌洗前17%，靜態(tài)順應性平均下降到灌洗前41%，同時paco2升高，ph下降，與灌洗前比較差異均有顯著意義(p＜0.01)。兩組動物在體重(對照組：263±38 g，治療組：275±37 g)、灌洗次數(shù)(對照組：7.4±2.8次，治療組：7.0±2.7次)、總灌入液量(對照組：197±66 ml/kg，治療組：192±64 ml/kg)、總洗出液量(對照組：182±67ml/kg，治療組：176±59ml/kg)、洗出率(對照組：91.5±6.0%，治療組：91.6±4.2%)、灌洗前及灌洗后的順應性、pao2、paco2、ph差異均無顯著意義(p＞0.05)。

 

二、液體通氣對血氣的影響(表1)

1.pao2：對照組動物pao2在觀察3小時內未見明顯改變(p＞0.05)。治療組在給予pfc后30分鐘pao2顯著回升，并維持3小時，與對照組及灌后比較差異有顯著意義。

2.paco2：對照組paco2在觀察3小時內略呈上升趨勢，但差異無顯著意義(p＞0.05)。治療組paco2在30分鐘時即明顯下降，此后繼續(xù)下降，至2小時降至最低點，在3小時輕微升高。與對照組及灌洗后比較差異均有顯著意義。2小時paco2亦低于30分鐘(p＜0.05)

3.ph：對照組ph在觀察時間內變化不明顯(p＞0.05)。治療組ph在液體通氣30分鐘即增加并逐漸回升，至3小時達最高點，與對照組及灌洗后比較差異有顯著意義，3小時ph明顯高于30分鐘(p＜0.01)及1小時(p＜0.05)。

4.be：灌洗前兩組間差別明顯，但在灌洗后及觀察3小時內，兩組間以及每組內不同時間剩余堿，其差異均無顯著意義(p＞0.05)。

三、液體通氣對肺順應性的影響(表2)

 

1.cst： 對照組動物在觀察3小時內cst保持灌后水平(p＜0.05)。治療組在液體通氣30分鐘cst即見改善，其后略有波動，與對照組及灌后比較差異有顯著意義。v20改變趨勢及程度與cst基本相同。

2.呼氣相v5：兩組v5在觀察3小時內均無明顯

表2　不同觀察時間液體通氣對急性呼吸衰竭豚鼠肺順應性的影響(±s)

觀察時間cst(ml*kpa-1*kg-1)v5(ml/kg)v20(ml/kg)

對照組治療組對照組治療組對照組治療組

灌洗前

10.3±1.8

10.3±1.6

14.0±2.8

13.5±2.8

25.9±4.6

25.6±4.0

灌洗后4.4±1.74.0±1.34.7±3.03.6±1.110.1±4.19.3±3.2

液體通氣 30 min4.6±2.06.7±1.9**△4.4±2.23.5±1.610.6±4.814.6±5.0△

1 h

4.5±2.06.9±1.7*△4.6±1.93.6±0.810.4±4.916.0±3.7**△

2 h

4.5±1.77.2±1.4*△4.7±1.73.6±0.810.4±4.216.8±3.2*△

 

3 h

4.5±1.87.0±1.4*△4.7±1.73.8±0.910.4±4.216.1±3.3*△

動態(tài)比較f值15.397.6127.3862.9720.0919.32

注:同表1。

改變(p＞0.05)。兩組間差異亦無顯著意義(p＞0.05)。

四、液體通氣對循環(huán)的影響(表3)

1.map：灌洗前兩組間map差異無顯著意義，對照組灌洗前后差異明顯，治療組灌洗前后差異不明顯。灌洗后及觀察3小時內，兩組間及每組內map差異均無顯著意義(p＞0.05)。

2.心率：在灌洗前后，兩組間心率差異無顯著意義(p＞0.05)，但每組動物灌洗后心率均明顯下降。在觀察時間內，對照組心率僅在3小時略有升高，整個觀察期間變化并不明顯(p＞0.05)。治療組心率則逐漸回升，在2小時、3小時達灌洗前水平，明顯高于灌洗后，與對照組比較差異有顯著意義。

表3　不同觀察時間液體通氣對兩組豚鼠循環(huán)

系統(tǒng)的影響(±s)

觀察時間map(kpa)心率(次/分鐘)

對照組治療組對照組治療組

灌洗前

6.5±2.5

 

7.7±1.8

256±22

263±19

灌洗后8.7±1.7＋8.9±2.3203±31＋210±18＋

液體通氣

30 min8.4±1.78.1±1.9193±20223±28**

1 h8.2±2.18.0±1.6192±19244±36*

2 h7.8±1.47.8±1.4207±27264±35*△

3 h8.5±3.18.5±2.1226±26270±38**△

動態(tài)比較f值1.601.9411.085.22

注:同表1。＋與灌洗前比較p＜0.01　　五、動物死亡情況

對照組動物在觀察2.5小時死亡1只，其原因為該動物在觀察1小時肺順應性進一步降低，導致嚴重缺氧(pao2：37 mmhg)，酸中毒(ph：6.837)，高碳酸血癥(paco2：127 mmhg)，治療組動物無死亡。

討論

液體通氣是通過將全氟化碳液體注入肺內作為呼吸介質進行氣體交換的特殊呼吸支持手段［1，2］。1-溴全氟辛烷具有以下特點：表面張力低(18 mn/m)，比重高(1.918 g/cm3)，粘度低(與水類似)，飽和蒸氣壓低(20℃時3.6 mmhg， 37℃時為10.5 mmhg)，大量溶解o2及co2(1個大氣壓37℃條件下分別為53 ml/100 ml，210 ml/100 ml)、化學性質穩(wěn)定，不溶于水及脂類。液體通氣分為完全液體通氣(total liquid ventilation，tlv)及部分液體通氣(partial liquid ventilation， plv)［2］，tlv即將肺內充滿pfc，通過“液體呼吸機”使含有大量氧氣的潮氣量pfc進入肺臟，呼氣時pfc將co2帶出，達到氣體交換目的，這樣進出肺臟的不再是氣體，而是pfc液體。該方法技術復雜，氣道阻力大，對循環(huán)影響大，至今尚未臨床應用。plv則是先經(jīng)氣管向肺內注入相當于或低于正常功能殘氣量的pfc，隨后進行常規(guī)機械通氣，可以達到與tlv同樣效果而克服了其缺點，使臨床應用成為現(xiàn)實［3］，所以我們選擇了plv進行實驗。

 

通過肺灌洗造成動物ps缺乏，使肺泡氣液界面表面張力增高，導致急性呼吸衰竭。進行plv后，豚鼠pao2迅速升高，paco2逐漸降低，酸中毒減輕，提示plv能有效地改善呼吸衰竭動物的氣體交換，其機理為：(1)溶解大量氧的pfc在肺內提高了肺泡氧分壓，加速了肺血管與肺泡間的氣體交換，在肺內起著氣體轉運作用；(2)降低肺泡表面張力，改善肺順應性，肺通氣量增加；(3)pfc表面張力低，比重高，在重力作用下進入萎陷的肺泡，使其重新開放，并阻止萎陷，相當于增加了功能殘氣量，起著呼氣末正壓作用；(4)pfc的重力作用在肺損傷較重的肺下垂區(qū)形成了較高靜水壓，壓迫肺毛細血管，使下垂區(qū)域血液流向損傷輕、通氣較好的非下垂區(qū)，改善通氣/血流比例失調。此外，pfc尚有抑制肺組織炎癥反應，減輕肺損傷及促使肺泡和小氣道分泌物排出的作用。plv既改善了通氣功能，也增加了換氣功能，又無明顯不良作用，表現(xiàn)出其治療上的優(yōu)勢。

對于pfc劑量，雖然小劑量即可明顯改善血氣及肺力學特性，但改善幅度小，持續(xù)時間短，所以必須給予足量pfc。由于在進行plv時pfc經(jīng)氣道揮發(fā)較快，長時間應用需不斷補充，以保證肺內含有足夠pfc。本研究采用劑量己較大(實際用量23.8±8.5 ml/kg)，效果明顯而持久，與文獻報道一致［5］，故在觀察3小時內未再追加。

 

雖然pfc能夠降低表面張力，但作用機制與ps并不完全相同。在同種動物模型，ps治療改善低肺容量順應性(呼氣相v5)最為明顯［4］，但在液體通氣時v5卻毫無改善。高肺容量順應性(cst，呼氣相v20)改善程度及pao2恢復亦明顯低于ps治療［4］?？赡芘cpfc表面張力高于ps和o2在液體中溶解量及擴散能力相對低有關。在正常動物進行液體通氣，其pao2亦明顯低于單純機械通氣(約85%)。

通過對循環(huán)監(jiān)測可見，灌洗過程對平均動脈壓及心率影響較大，但液體通氣對平均動脈壓無明顯作用，使由灌洗造成的心率下降逐漸回升，可能為液體通氣后pao2升高，從而消除心肌缺氧所致。

本研究結果表明，液體通氣能夠顯著改善急性呼吸衰竭動物的氣體交換及肺順應性，其實施相對簡單易行。但無論如何，液體通氣作為一種新的呼吸支持技術，尚存在許多問題，如患者耐受程度、pfc劑量、對肺臟及循環(huán)的影響、撤除時機、長時間應用的安全性以及具體實施時的技術細節(jié)等均需進一步深入研究。

參考文獻

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