一種被稱作microRNA-122（miR-122）的微RNA（microRNA, miRNA）僅在肝臟中產(chǎn)生。在肝臟中，它調(diào)節(jié)著很多基因的活性，發(fā)揮著抑制腫瘤的功能，然而迄今為止，人們還沒有完整地對miR-122靶基因網(wǎng)絡(luò)進行系統(tǒng)性闡明和直接的生化闡明。

圖片來自Molecular Cell, doi: 10.1016/j.molcel.2017.06.025  

為此，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學、俄亥俄州立大學和芝加哥大學的研究人員揭示了這種miR-122可能阻止正常的肝細胞變成惡性腫瘤細胞的一種機制。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月20日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標題為“Argonaute CLIP Defines a Deregulated miR-122-Bound Transcriptome that Correlates with Patient Survival in Human Liver Cancer”。論文通信作者為俄亥俄州立大學綜合癌癥中心病理學系研究員Kalpana Ghoshal和洛克菲勒大學霍華德-休斯醫(yī)學研究所分子神經(jīng)腫瘤學實驗室研究員Robert B. Darnell。

Darnell和論文第一作者、作為一名研究生在Charles M. Rice實驗室接受培訓的博士后研究員Joseph Luna利用Darnell實驗室開發(fā)一種被稱作Argonaute蛋白交聯(lián)免疫沉淀（Argonaute crosslinking immunoprecipitation, Ago-CLIP）測序的技術(shù)在miR-122基因敲除小鼠肝臟和對照小鼠肝臟中鑒定出miR-122調(diào)節(jié)的11000個基因。除此之外，他們利用這種技術(shù)在匹配的人肝細胞癌（HCC）和良性肝臟組織中在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)鑒定出miR-122結(jié)合的靶基因位點。他們觀察到絕大多數(shù)miR-122結(jié)合到靶基因的3’-非翻譯區(qū)（3’-UTR）和編碼外顯子上，隨后廣泛地結(jié)合到其他的基因位點和非基因位點上，而且對miR-122依賴性結(jié)合的基序分析揭示出除典型基序之外的一種G凸出的基序。此外，他們還發(fā)現(xiàn)miR-122的大多數(shù)靶基因是物種特異性的。

通過與來自俄亥俄州立大學的同事們合作，Darnell團隊隨后特別關(guān)注與一個常見的肝癌（即肝細胞癌）相關(guān)聯(lián)的靶基因BCL9，研究了當miR-122不存在時，BCL9激活的信號通路。上調(diào)表達幾種小鼠靶基因和人靶基因，特別是BCL9，可預測HCC患者的存活率。這些結(jié)果廣泛地確定了HCC中的miR-122下調(diào)表達的分子結(jié)果。

這些研究人員說，他們的發(fā)現(xiàn)可能加快開發(fā)新的藥物靶標和預測工具。

原標題：Mol Cell：揭示miR-122抵抗肝細胞癌機制