近日，一位來(lái)自“淋巴瘤之家”微信公號(hào)的版主發(fā)文稱：一些參加PD-1抑制劑臨床試驗(yàn)的病友，皮膚出現(xiàn)血管瘤并對(duì)血管瘤表示出困擾和擔(dān)憂，特別是參加了恒瑞PD-1臨床試驗(yàn)的病友，出現(xiàn)血管瘤癥狀較多，部分受試者已經(jīng)因此退組。

　　近八成臨床受試者現(xiàn)血管瘤癥狀

江蘇恒瑞醫(yī)藥，是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企代表，2015年該公司PD-1項(xiàng)目SHR-1210在尚未上市前就有償許可給美國(guó)Incyte公司，收益2500萬(wàn)美元首付外加7.7億美元總額里程金，即當(dāng)SHR-1210項(xiàng)目每完成一個(gè)重要研究進(jìn)展，Incyte就會(huì)從7.7億美元中拿出一定比例作為項(xiàng)目進(jìn)度款支付。

從國(guó)內(nèi)看來(lái)，恒瑞雖然是國(guó)內(nèi)第2家提交PD-1藥物臨床申請(qǐng)的企業(yè)，但在開發(fā)進(jìn)度上較為領(lǐng)先。據(jù)生物探索統(tǒng)計(jì)，截至2017年4月，其PD-1藥品SHR-1210有9項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、晚期肝癌、晚期食管癌等適應(yīng)癥，有2項(xiàng)III期研究，4項(xiàng)II期研究，3項(xiàng)I期研究，合計(jì)入組1319例患者。

事實(shí)上，恒瑞PD-1抑制劑作為新型治療藥物，目前國(guó)內(nèi)還未上市，對(duì)其臨床試驗(yàn)也都在進(jìn)行中。在今年ASCO(美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì))上，一篇《Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤癥狀。

臨床試驗(yàn)的退出，分為研究者實(shí)施退出和受試者主動(dòng)退出兩種。前者是受試者在試驗(yàn)中出現(xiàn)符合方案規(guī)定的中止標(biāo)準(zhǔn)，比如重要器官功能異常、藥物過敏反應(yīng)、病情加重或嚴(yán)重不良反應(yīng)需停止試驗(yàn)藥物治療退出試驗(yàn);后者則是在療效不佳、不能耐受不良反應(yīng)、希望采取其他治療方法或無(wú)任何理由主動(dòng)退出。

“免疫調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，免疫檢查點(diǎn)可能很多，腫瘤細(xì)胞很聰明地繞過檢查點(diǎn)，從旁路進(jìn)行增殖和轉(zhuǎn)移，所以PD-1藥物雖然對(duì)很多腫瘤患者有很好治療效果，但確有個(gè)別病人在使用PD-1藥物之后可能出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)性生長(zhǎng)或第二腫瘤癥狀，這一點(diǎn)在臨床上已經(jīng)觀察到。”北京朝陽(yáng)醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師李燕郴這樣解釋出現(xiàn)的毛細(xì)血管瘤不良反應(yīng)。

“在臨床試驗(yàn)中提出退組，是受試者的合法權(quán)益。”李燕郴介紹，一個(gè)臨床試驗(yàn)過程中會(huì)出現(xiàn)一些沒有預(yù)估到的情況，或者出現(xiàn)指標(biāo)已偏離臨床試驗(yàn)所能保障的安全范圍，都會(huì)使受試者出組。作為受試者，臨床試驗(yàn)中不愿繼續(xù)試驗(yàn)，對(duì)治療效果不滿意或接受不了不良反應(yīng)、無(wú)理由想退組，可以隨時(shí)自愿退出。

不過，美國(guó)食藥監(jiān)局(FDA)對(duì)PD-1藥物帶來(lái)腫瘤爆發(fā)性生長(zhǎng)副作用做出相關(guān)預(yù)警，但并沒有撤銷對(duì)于PD-1藥物的臨床試驗(yàn)，這就要求醫(yī)生在推薦藥物給病人的時(shí)候要采取更加慎重的態(tài)度。

　　臨床退組法律規(guī)范仍處空白地帶

目前，我國(guó)尚無(wú)針對(duì)人體藥物試驗(yàn)直接的法律法規(guī)及臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保護(hù)法，臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益保護(hù)主要依據(jù)三方面。

首先，參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)模式，根據(jù)《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》這些框架性文件對(duì)涉及人體對(duì)象醫(yī)學(xué)研究的道德進(jìn)行約束。其次，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和國(guó)家食藥監(jiān)總局頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》行政法規(guī)，對(duì)受試者權(quán)益保障做出相關(guān)規(guī)定。

上述文件和規(guī)范，除臨床受試者擁有生命健康權(quán)、隱私權(quán)外，還擁有自我決定權(quán)，必須受試者本人知情同意，包括自愿退組等問題。此外，還有知情權(quán)，即進(jìn)入臨床試驗(yàn)前有權(quán)了解藥物可能的有利影響和不利影響;獲得賠償權(quán)，對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)患者造成的身體功能損害有權(quán)獲得賠償，賠償條款需受試者仔細(xì)閱讀并同意簽字，避免不必要糾紛。

但實(shí)際臨床中，明確的臨床試驗(yàn)規(guī)范控制卻仍然處于空白地帶。

天津市腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任佟仲生曾公開表示，臨床試驗(yàn)最重要一點(diǎn)是必須符合倫理要求，因?yàn)閰⒓釉囼?yàn)主體是人，必須尊重他(她)的人格，參加試驗(yàn)必須保障受試者的權(quán)益，必須得到患者的知情同意。而且在試驗(yàn)期間，受試者可以不需要任何理由退組，停止繼續(xù)試驗(yàn)。

據(jù)業(yè)內(nèi)專業(yè)人士解釋，對(duì)于受試者最主要的保障措施，還是倫理委員會(huì)與知情同意書，這一塊卻恰恰最不規(guī)范。知情同意是指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程。但實(shí)際操作中，相關(guān)人員向受試者解釋利害關(guān)系時(shí)，往往不夠徹底、清晰，甚至故意隱瞞可能發(fā)生的危害。而目前倫理委員會(huì)存在沒有統(tǒng)一審查標(biāo)準(zhǔn)的缺陷，大多數(shù)情況下對(duì)臨床試驗(yàn)未能提供有效的持續(xù)審查和監(jiān)督。

2016年，健康時(shí)報(bào)記者查閱北京協(xié)和醫(yī)院、北京航天中心醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等四家醫(yī)院7份不同藥物實(shí)驗(yàn)《知情同意書》，在三家醫(yī)院的四份《知情同意書》上，沒有看到發(fā)生不良反應(yīng)甚至惡性事件時(shí)，受試者將得到怎樣的保障性賠償約定。只有一家醫(yī)院的三份《知情同意書》上，有“如果您發(fā)現(xiàn)由研究藥物直接引起的任何不良事件，制藥公司將承擔(dān)您的醫(yī)療保險(xiǎn)以外的合理的醫(yī)療費(fèi)用，不提供其他形式的補(bǔ)償。”

李燕郴表示，從近幾年接觸藥物臨床試驗(yàn)來(lái)看，國(guó)家管理力度在加大，臨床試驗(yàn)越來(lái)越正規(guī)，患者權(quán)益基本得到保證，安全性是非正規(guī)試驗(yàn)所不能相比的。