2017年過半，杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）藥物的開發(fā)如火如荼地進(jìn)行。健點(diǎn)子對DMD新藥的關(guān)注也一如既往，這里我們一起盤點(diǎn)那些值得關(guān)注的DMD藥物研發(fā)進(jìn)展。

1．外顯子51跳躍eteplirsen

第一個獲得批準(zhǔn)的DMD藥物，針對51號外顯子跳躍。

去年9月19日，Sarepta公司的Exondys 51獲FDA正是批準(zhǔn)。

在部分患者的骨骼肌中，該藥物能夠提高dystrophin蛋白的含量。這也是eteplirsen得以批準(zhǔn)的一大原因。

但是，eteplirsen的臨床試驗(yàn)樣本量有限，因此，Sarepta在其官網(wǎng)坦言，該藥物的臨床益處還沒有被完全證明，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

2． Emflaza（Deflazacort地夫考特）

2017年2月獲得FDA批準(zhǔn)，成為第二個獲批的DMD新藥。

Emflaza是一種抗炎的糖皮質(zhì)激素藥物。雖然其他國家上市已久，但是沒有被批準(zhǔn)治療DMD。

由Marathon公司獲得批準(zhǔn)，隨后，馬拉松以1.4億美元將Emflaza賣給了PTC制藥公司。

3. Raxone(艾地苯醌)

線粒體也是治療DMD的重要靶標(biāo)之一。瑞士Santhera制藥公司的Rexone是輔酶Q10的合成類似物。

作為線粒體電子傳遞鏈中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，輔酶Q10的合成類似物能夠增加細(xì)胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生。

Raxone在延緩DMD患者呼吸功能喪失方面具有潛在的價值。目前已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)。今年6月，英國監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意該藥物進(jìn)入國家早期獲得藥物計劃（EAMS），免費(fèi)供DMD患者使用。

4. MA-0211

另一個針對線粒體的新藥是Mitobridge公司的MA-0211。

該藥為PPARδ調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝來增加線粒體的功能以及合成，目前在I期臨床試驗(yàn)階段。

5. HT-100

一種膠原I合成抑制劑的口服緩釋劑，能夠緩解炎癥，促進(jìn)肌肉生長，由Akashi公司研制。

2016年2月，其高劑量組臨床試驗(yàn)發(fā)生了患者死亡事件，導(dǎo)致該藥物的臨床試驗(yàn)被叫停。今年3月，F(xiàn)DA同意恢復(fù)HT-100的臨床試驗(yàn)。該藥目前處于II期臨床試驗(yàn)。

6.CRISPR基因療法

基因編輯CRISPR/Cas9方興未艾，在治療DMD方面，Exonics公司希望利用腺病毒AAV將CRISPR/Cas9的質(zhì)粒傳輸?shù)紻MD患者體內(nèi)，只需要進(jìn)行一次注射，就能得到長期肌肉功能改善的效果。

對于CRISPR/Cas9的脫靶毒性，該公司表示目前還沒有檢測到。

Exonics對于患者基因組的直接修復(fù)，可以達(dá)到dystrophin功能的完全恢復(fù)。但是，目前為止，CRISPR/Cas9難以修復(fù)dystrophin基因邊緣外顯子上的突變位點(diǎn)。

另一家初創(chuàng)公司，Bamboo療法也利用腺病毒將dystrophin基因片段導(dǎo)入患者細(xì)胞。該公司在2016年被輝瑞收購。

7.DT-200和AT-300

Akashi公司的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，一個I期臨床試驗(yàn)表明，DT-200能夠增加肌肉的數(shù)量，強(qiáng)度和運(yùn)動能力。

Akashi的第三個小分子化藥AT-300，是一個拉伸活化鈣離子通道抑制劑。在臨床前動物模型中,可以幫助調(diào)節(jié)鈣平衡。該分子獲得了FDA的孤兒藥稱號，并預(yù)計在2017年底進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

8.無義突變Translarna

PTC制藥在DMD領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)行了20多年，Translarna針對無義突變，能夠和核糖體作用，幫助其越過不成熟終止子，完成dystrophin蛋白的翻譯。

但是，Translarna兩次被FDA拒絕，因?yàn)闆]有達(dá)成臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。

9. 45號外顯子和53號外顯子跳躍

Sarepta的外顯子45跳躍新藥處于臨床II期實(shí)驗(yàn)，52號外顯子跳躍藥物處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。

此外，阻止異常蛋白表達(dá)的反義藥物PPMO也進(jìn)入了臨床前研究。

10. ezutromid

Summit公司的主打藥物ezutromid是一個口服小分子藥物，處于臨床II期研究階段，能夠調(diào)節(jié)utrophin，utrophin能夠在一定程度行使dystrophin的功能。

Summit已經(jīng)將ezutromid在歐洲部分市場的權(quán)利授權(quán)給Sarepta公司，獲得4000萬美元的預(yù)付款，在未來藥物的開發(fā)和管理過程還可能收到高達(dá)4.82億美元的里程碑款項(xiàng)。

11. Galgt2基因療法

Galgt2基因療法通過誘導(dǎo)產(chǎn)生能夠模擬dystrophin功能的蛋白達(dá)到治療的目的.今年1月，Sarepta宣布和國家兒童醫(yī)院合作，研究Galgt2基因療法治療DMD。。該基因療法處于臨床前研究階段。

Milo是另一家致力于DMD基因療法的公司。其利用卵泡抑素基因療法，達(dá)到恢復(fù)肌肉功能的作用。該療法現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入了臨床I/II期實(shí)驗(yàn)。

DMD新藥開發(fā)一覽：