數(shù)字彩色掃描電子顯微鏡（SEM）圖像顯示侵入免疫細胞（黃色）的沙門氏菌（紅色）。傷寒沙門氏菌是傷寒的原因。杜克研究人員發(fā)現(xiàn)，人類遺傳變異可能會影響沙門氏菌入侵細胞和傷寒風(fēng)險。

影響膽固醇水平的基因變異會增加病人患傷寒的風(fēng)險

杜克大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，影響膽固醇水平的基因變異可能會增加病人患傷寒的風(fēng)險。同時，他們還發(fā)現(xiàn)了一種常用的降膽固醇藥物Zetia可以保護斑馬魚（乃至人類）免受沙門氏菌（Salmonella typhi）傷寒，這是令人討厭的感染背后的罪魁禍首。

8月22日，科學(xué)家們將這項研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，加深了人類對傳染病易感性的機制的理解。此外，他們還指出可能的途徑來保護那些最容易受到病原體侵害宿主細胞的致病菌（如沙門氏菌）的患者。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳與微生物學(xué)研究與助理教授的資深作者Dennis C. Ko博士在一份聲明中表示，“這只是第一步。我們需要在不同的模型生物體內(nèi)嘗試這種方法，然后再考慮將其應(yīng)用于臨床。令人興奮的是，我們的研究提供了一個藍圖，用于聯(lián)合不同的技術(shù)以了解為什么某些人們比其他人更易感染疾病，以及我們可以做些什么來阻止疾病的發(fā)生。”

容易被入侵的細胞具有更高水平的膽固醇

據(jù)悉，Dennis C. Ko和他的團隊健康的人類志愿者中使用了數(shù)以百計的細胞系，并將其暴露于與綠色熒光標記物相同的劑量的傷寒沙門氏菌。然后他們尋找細菌分化的基因差異，區(qū)分細菌入侵率高的細胞。

他們利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study,GWAS）的方法稱為“高通量體外藥敏試驗”（high-throughput humanin vitrosusceptibility testing，Hi-HOST），確定了VAC14的基因中的DNA的單個核苷酸與細胞中細菌侵襲的水平相關(guān)。

當他們敲除VAC14基因時，發(fā)現(xiàn)細胞更容易被沙門氏菌入侵。同時還意外地發(fā)現(xiàn)那些更敏感的細胞具有更高水平的膽固醇，這是沙門氏菌結(jié)合侵入宿主細胞的細胞膜的關(guān)鍵組成部分。

VAC14基因突變與傷寒升高風(fēng)險有關(guān)系

為了解基因差異是否與人口有關(guān)，Dennis C. Ko接觸了越南傷寒研究員Sarah Dunstan博士。當他在1000名越南人中檢測到DNA時，其中一半患有傷寒，其中一半沒有，發(fā)現(xiàn)VAC14基因突變與傷寒升高風(fēng)險有關(guān)系。因此他們的下一步計劃是找出正確的遺傳易感性的可能途徑。

“發(fā)現(xiàn)這個機制很重要，因為很多人都在服用降膽固醇藥物，特別是高膽固醇的他汀類藥物，”Dennis C. Ko補充說。“我們想知道，是否有類似的藥物可以降低沙門氏菌感染的風(fēng)險。”

Dennis C. Ko實驗室的研究生Monica Alvarez是這項研究的主要作者，在斑馬魚方面有一些經(jīng)驗，所以他們決定從那里開始。他們向水中加入降膽固醇藥物（依澤替米貝或Zetia），然后將傷寒沙門氏菌注射入魚體內(nèi)。她注意到接受治療的動物更容易清除細菌而生存。

為新的預(yù)防方法打開大門

Dennis C. Ko和他的團隊認為，將多種遺傳關(guān)聯(lián)研究與機械解剖相結(jié)合，可能為新的預(yù)防方法打開大門。

“我們基于細胞的人類遺傳方法是我們將細胞生物與人類疾病聯(lián)系起來的一種方式，”他說。“通過找出這個機制，只要看基因，就可以發(fā)現(xiàn)意想不到的可能的治療策略。

接下來，研究人員計劃在小鼠中進行類似的實驗，并且可能對已經(jīng)服用降膽固醇藥物的人進行回顧性研究。他們想探討這種方法是否可以抵御其他傳染病，并且已經(jīng)篩查了在感染過程中某些時候已知的依賴于膽固醇的其他病原體。

參考資料：

Cholesterol-lowering drugs may fight infectious disease

Cholesterol-Regulating Gene Variant Found to Affect Bacterial Infection Susceptibility

Human genetic variation in VAC14 regulates Salmonella invasion and typhoid fever through modulation of cholesterol