隨著科學(xué)家們對(duì)導(dǎo)致不同疾病的基因變異的了解日益深入，他們下一步正在努力解決的問(wèn)題是：我們能夠使用基因編輯技術(shù)來(lái)治愈這些疾病么？CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)因此得到了業(yè)界的廣泛重視。除此以外，Ionis Pharmaceuticals等公司也在使用反義RNA技術(shù)來(lái)靶向與多種疾病相關(guān)的mRNA。

而在佛羅里達(dá)的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Matthew Disney教授選擇的是另外一種方法，他致力于開發(fā)一種基于小分子的RNA靶向工具，它能夠有選擇性地消除特定基因產(chǎn)物。

▲Matthew Disney教授（圖片來(lái)源：Scripps Research Institute）

Disney教授開發(fā)的工具讓研究人員可能開發(fā)出治療遺傳疾病的小分子藥物，讓患者可以簡(jiǎn)便地消除體內(nèi)的有毒基因產(chǎn)物。這項(xiàng)研究發(fā)布在最近的《Journal of the American Chemical Society》雜志上。

“這些研究像其它很多科學(xué)研究一樣，是基于接近十年的不懈努力。我們非常期待看到它的進(jìn)一步應(yīng)用，”Disney博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究進(jìn)一步表明RNA確實(shí)是一個(gè)可行的成藥靶點(diǎn)。”

RNA是細(xì)胞內(nèi)一組功能各異的分子，它們能夠解讀、調(diào)節(jié)或者表達(dá)DNA攜帶的遺傳信息。在人類基因組中只有2%的序列編碼蛋白，但是有70-80%的序列會(huì)被轉(zhuǎn)譯成RNA。因此RNA可能提供更多的成藥靶點(diǎn)，但是直到最近，大多數(shù)研究人員認(rèn)為RNA無(wú)法成藥，因?yàn)樗鼈兒苄《蚁鄬?duì)不夠穩(wěn)定。

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Disney博士的實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直在利用計(jì)算機(jī)算法來(lái)發(fā)現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的RNA，并且找出能夠與之結(jié)合的小分子化合物。在這項(xiàng)研究中，他的課題組在這一基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，將能夠與RNA特異性結(jié)合的小分子化合物與能夠激活細(xì)胞內(nèi)常見(jiàn)的核糖核酸酶L(RNase L)的寡核苷酸序列連接在一起。RNase L是人體抗病毒免疫機(jī)制的重要一環(huán)。它在每個(gè)細(xì)胞中少量存在，通常RNase L的表達(dá)會(huì)在病毒感染后激增，它們可以幫助消滅病毒RNA，從而治愈疾病。

▲Inforna：一種設(shè)計(jì)有選擇性的小分子化學(xué)探針的生物信息學(xué)的方法（圖片來(lái)源：The Disney Lab）

研究人員將名為Targaprimir-96的小分子化合物與激活RNase L的寡核苷酸序列連接在一起形成名為核糖核酸酶靶向嵌合體(ribonuclease-targeting chimeras， RIBOTAC)的新型小分子。Targaprimir-96是該實(shí)驗(yàn)室在2016年發(fā)現(xiàn)的能夠與miRNA-96相結(jié)合的小分子。miRNA-96是一種能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生的微RNA致癌基因，它在難于治療的三陰性乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種新型小分子能夠在高度表達(dá)miRNA-96的三陰性乳腺癌細(xì)胞中激活RNase L，從而消除miRNA-96。這會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞凋亡的FOXO1基因表達(dá)量升高，喚醒腫瘤細(xì)胞的自毀系統(tǒng)，從而激發(fā)腫瘤細(xì)胞的死亡。

利用細(xì)胞的RNA降解系統(tǒng)來(lái)喚醒身體殺傷腫瘤細(xì)胞的能力是治療癌癥的一條新路。而且RIBOTAC技術(shù)在治療癌癥和其它基因?qū)е碌募膊》矫婵赡苡懈鼮閺V泛的應(yīng)用。

“這項(xiàng)技術(shù)可以將細(xì)胞的天然防御系統(tǒng)用來(lái)銷毀導(dǎo)致疾病的RNA。我們知道在幾乎所有疾病中RNA都有關(guān)鍵性的作用，因此這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用前景非常廣泛。我們將聚焦于那些目前沒(méi)有有效療法或者預(yù)后不良的疾病，例如難于治療的癌癥或者無(wú)法治愈的遺傳疾病，”Disney博士說(shuō)：“我們非常期待看到我們和其它研究團(tuán)隊(duì)能夠?qū)⑦@項(xiàng)技術(shù)帶向何方。”

參考資料：

[1] Novel RNA-modifying tool corrects genetic diseases, including driver of triple-negative breast cancer

[2] Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA