諸如全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）之類的自身免疫疾病的一個(gè)常見特征是存在高滴度的自身抗體。這些自身抗體導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成、炎癥和組織病變。將自身反應(yīng)性B細(xì)胞維持在靜止?fàn)顟B(tài)在阻止自身免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。也因此，正常情形下阻止免疫球蛋白G（IgG）陽(yáng)性的自身反應(yīng)性B細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)成為人們高度關(guān)注的對(duì)象。

在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)科學(xué)院、清華大學(xué)、北京大學(xué)、華中科技大學(xué)和南京醫(yī)科大學(xué)的研究人員報(bào)道了東亞人群中存在一種常見的人IgG1單核苷酸多態(tài)性（SNP）：hIgG1-G396R。這種SNP是由人IgG1的396位點(diǎn)上的甘氨酸（Gly）殘基替換為精氨酸（Arg）殘基導(dǎo)致的，這種SNP與全身性紅斑狼瘡呈正相關(guān)，在全身性紅斑狼瘡患者中大量存在，并伴有病情加重。在小鼠中，對(duì)應(yīng)的SNP為Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位點(diǎn)上的甘氨酸（Gly）殘基被替換為精氨酸（Arg）殘基。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月9日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation”。

在藥物性紅斑狼瘡模型中，通過(guò)基因敲入產(chǎn)生的G390R小鼠產(chǎn)生過(guò)量的漿細(xì)胞，從而導(dǎo)致一系列自身抗體突然增加。這種增加的自身抗體產(chǎn)生也在接受半抗原免疫的G390R小鼠和接受流感疫苗接種的人類G396R純合子攜帶者中觀察到。

這種SNP促進(jìn)IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine, ITT）基序發(fā)生磷酸化。這接著改變磷酸化的ITT基序的利用率，從而觸發(fā)銜接蛋白（adaptor protein）Grb2更長(zhǎng)地停留在免疫突觸中。在抗原結(jié)合后，這種更長(zhǎng)的停留導(dǎo)致過(guò)度的Grb2- Btk（Bruton’s tyrosine kinase, 布魯頓氏酪氨酸激酶）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，這種人IgG1 SNP在紅斑狼瘡發(fā)病和疫苗接種后的抗體反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

參考資料：Xiangjun Chen1, Xiaolin Sun2,*, Wei Yang et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science, 09 Nov 2018, 362(6415): 700-705, doi:10.1126/science.aau3775.