在一項(xiàng)開創(chuàng)性的新研究中，來自美國加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員揭示了為什么肥胖會(huì)促進(jìn)癌癥生長，并同時(shí)又允許新的重磅炸彈免疫治療藥物更好地對抗相同的癌癥。這些充滿矛盾的發(fā)現(xiàn)為癌癥醫(yī)生在給癌癥患者選擇藥物和其他治療方法時(shí)提供了重要的新信息。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月12日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade”。論文通訊作者為加州大學(xué)戴維斯分校皮膚科副主任William Murphy。

Murphy說，“這是違反直覺的，這是因?yàn)榈侥壳盀橹?，我們所有的研究都已顯示肥胖導(dǎo)致更多的與免疫治療相關(guān)的毒性。這會(huì)引發(fā)觀念變革，這是因?yàn)楫?dāng)我們開展個(gè)人化治療和研究身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）時(shí)，它在某些情況下可能是不好的，在某些情況下可能是有益的。”

肥胖正達(dá)到大流行水平并成為多種癌癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。眾所周知，它會(huì)加快癌癥生長，促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)并惡化生存機(jī)會(huì)。肥胖也與免疫系統(tǒng)受損有關(guān)。之前利用免疫刺激性免疫治療藥物開展的研究已表明在肥胖動(dòng)物模型和肥胖的人中，這些藥物過度刺激免疫系統(tǒng)并引起嚴(yán)重的副作用。

這項(xiàng)新的研究以動(dòng)物模型和人類患者為研究對象，分析了一類不同的稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物的療效。這類藥物的作用機(jī)制就是阻斷癌癥用來逃避免疫系統(tǒng)檢測的免疫檢查點(diǎn)通路。它們包括像派姆單抗（pembrolizumab，商品名為Keytruda）這樣的藥物，能夠極大地提高許多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。在這項(xiàng)新的研究中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有與其他免疫療法不同的效果，而且事實(shí)上，相比于非肥胖癌癥患者，它們導(dǎo)致肥胖癌癥患者具有更高的生存率。

至于為何會(huì)發(fā)生這種情況，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這與肥胖對免疫系統(tǒng)的影響以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用方式有關(guān)。

癌癥能夠增加表達(dá)抑制T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)蛋白，從而阻止它們攻擊癌細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷這些免疫檢查點(diǎn)蛋白，實(shí)際上就是釋放它們對免疫系統(tǒng)的抑制，從而讓T細(xì)胞能夠追擊癌細(xì)胞。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)鑒于肥胖還會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受到抑制并增加免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)，免疫檢測點(diǎn)抑制劑在肥胖的動(dòng)物模型和肥胖人群中的療效得到增強(qiáng)。他們首先研究了肥胖小鼠和非肥胖小鼠中的T細(xì)胞功能差異，發(fā)現(xiàn)相比于非肥胖對照小鼠，肥胖小鼠中的T細(xì)胞功能下降，而且它們的T細(xì)胞表面上的PD-1蛋白表達(dá)顯著升高。當(dāng)在恒河猴和人類志愿者中開展相同的研究時(shí)，他們觀察到非常相似的模式。進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)，不論哪種腫瘤類型，腫瘤在肥胖小鼠中的生長都更為積極。

Murphy說，“在肥胖的動(dòng)物中，癌癥生長得更快，這是因?yàn)槟[瘤有更多的營養(yǎng)物，而且免疫系統(tǒng)受到更多的抑制。”

通過進(jìn)一步的研究，Murphy和他的同事們還發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞功能障礙部分上是由瘦素（一種由體內(nèi)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的體重調(diào)節(jié)激素）驅(qū)動(dòng)的。這項(xiàng)研究表明在肥胖小鼠和肥胖的人中瘦素水平的增加也與免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1表達(dá)增加有關(guān)。

當(dāng)讓患有腫瘤的肥胖小鼠接受用于阻斷PD-1作用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，它們的存活期顯著長于這項(xiàng)研究中的非肥胖對照小鼠。一項(xiàng)涉及251名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑素瘤患者的研究也發(fā)現(xiàn)相比于非肥胖患者，肥胖患者的臨床結(jié)果得到明顯改善。

論文共同作者、加州大學(xué)戴維斯分校放射腫瘤學(xué)系副教授Arta Monjazeb博士說，“總體而言，這些研究結(jié)果表明肥胖可能是對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療作出反應(yīng)的一個(gè)非常重要的生物標(biāo)志物。我們并沒有提倡肥將胖作為改善癌癥患者的預(yù)后。但是肥胖似乎通過一種機(jī)制誘導(dǎo)免疫抑制和加快腫瘤生長，而這種機(jī)制可通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療加以成功地逆轉(zhuǎn)。”

Murphy提醒道，盡管這些發(fā)現(xiàn)是更好地開展靶向免疫療法的重要步驟，但是還有許多其他因素可能影響某種藥物對特定患者的療效。這些因素可能包括性別、攝入的飲食類型、個(gè)體微生物組和治療時(shí)間。

他說，“在了解腫瘤中的因素如何影響免疫治療反應(yīng)方面已積累了大量數(shù)據(jù)。我們?nèi)缃駷槔斫饽挲g、性別、飲食和肥胖等內(nèi)在因素如何影響免疫系統(tǒng)和免疫治療反應(yīng)打開了大門。”

參考資料：Ziming Wang, Ethan G. Aguilar, Jesus I. Luna et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nature Medicine, Published Online: 12 November 2018, doi:10.1038/s41591-018-0221-5.