誰是當(dāng)今藥物開發(fā)中最具潛力和創(chuàng)造力的玩家？這是業(yè)內(nèi)首份以在研管線為主要研究標(biāo)準(zhǔn)的榜單，AZ奪冠，羅氏、賽諾菲均落榜……

2019年接近尾聲，各藥企大佬加快了收購的步伐，而其購買的目標(biāo)多是在某一領(lǐng)域具有重磅炸彈潛力的創(chuàng)新產(chǎn)品或技術(shù)平臺。研發(fā)創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的永恒動(dòng)力。對制藥企業(yè)來說，“創(chuàng)新”不僅指擁有多少重磅產(chǎn)品，更指其擁有多少潛在的重磅創(chuàng)新產(chǎn)品。

近日，醫(yī)藥行業(yè)咨詢公司IDEA Pharma公司推出了一份“年度藥品發(fā)明指數(shù)”榜單，根據(jù)公司研發(fā)管線中在研療法的數(shù)量與已經(jīng)上市藥物數(shù)量的比例、處于臨床試驗(yàn)階段的創(chuàng)新藥物數(shù)量、在研療法中獲得“創(chuàng)新”監(jiān)管資格認(rèn)定的比例、研發(fā)投入四個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，得出的排名如下：

在過往，IDEA Pharma每年都會發(fā)布“醫(yī)藥創(chuàng)新指數(shù)排名”，主要是為了回答這個(gè)問題：誰能更成功地將一個(gè)早期階段的臨床項(xiàng)目，變成具有影響力的新藥？

今年IDEA Pharma注意到了企業(yè)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新在研療法的能力，以及研發(fā)管線中在研療法的“創(chuàng)新性”，推出了“醫(yī)藥發(fā)明指數(shù)排名”。IDEA Pharma公司的首席執(zhí)行官M(fèi)ike Rea先生指出：“發(fā)明（invention）和創(chuàng)新（innovation）之間有重要的區(qū)別。醫(yī)藥公司的成功不但需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)有意義的候選藥物（發(fā)明），還需要將它們成功推向市場，帶給患者（創(chuàng)新）。”

可以看到的是，雖然近期備受關(guān)注的MYSTIC臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但阿斯利康仍然名列榜單第一名，被稱為當(dāng)今藥物開發(fā)中最具創(chuàng)新性和創(chuàng)造性的主要參與者。

擁有一系列重磅獲批產(chǎn)品的羅氏卻未能擠進(jìn)前十名。賽諾菲也同時(shí)落榜，IDEA Pharma認(rèn)為這并不讓人意外，賽諾菲的前合作伙伴再生元在抗體研究領(lǐng)域非常具有代表性，但有聲音認(rèn)為賽諾菲嚴(yán)重依賴再生元等合作伙伴，為其提供內(nèi)部團(tuán)隊(duì)難以開發(fā)的突破性藥物。

阿斯利康

據(jù)阿斯利康2018年財(cái)報(bào)，2018年公司全年銷售額增加4%，達(dá)210.49億美元。雖然全年漲幅并不高，但已經(jīng)終結(jié)了自2011年以來由于多個(gè)重磅專利產(chǎn)品相繼到期帶來的業(yè)績下滑趨勢（2016年和2017年分別下跌10%和5%）。

早在2005年至2010年，阿斯利康僅有4%的新藥成功完成了三期臨床試驗(yàn)，在經(jīng)過一系列改革之后，2012年到2016年，有19%的新藥成功完成了三期臨床試驗(yàn)，相比之前的數(shù)據(jù)提高了近5倍。此后2016年，阿斯利康在研發(fā)管線方面的布局就明顯增長。從2017Evaluate Pharma的報(bào)告中，阿斯利康研發(fā)管線凈現(xiàn)值從2013年的29億美元快速增長至2014年的194億美元，并在2016年的評估中達(dá)到了273億美元。研發(fā)管線NPV與市值的比值，也從2014年22%增長至35%。

研發(fā)管線決定了制藥企業(yè)未來長期走勢，同時(shí)高估值的研發(fā)管線也可以被看作一種風(fēng)險(xiǎn)。許多投資者將會更加關(guān)注，處于研發(fā)末期的藥物在臨床和商業(yè)化所必須面臨的巨大挑戰(zhàn)。

阿斯利康擁有一系列非常重要的數(shù)據(jù)能對這一途徑進(jìn)行闡述，主要是其抗腫瘤藥物組合。尤其是去年7月經(jīng)歷了PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab）和CTLA單抗Tremelimumab聯(lián)合作為肺癌一線治療的臨床Mystic臨床試驗(yàn)的失敗后，并沒有銷聲匿跡，而是采取突破性策略。今年10月PD-L1單克隆抗體Imfinzi（durvalumab）和化療構(gòu)成的組合療法，與添加抗CTLA-4抗體tremelimumab的三重組合療法，在一線治療IV期非小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn)POSEIDON中，達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。

新基

雖然新基在今年將被BMS一舉收購麾下，但這并不影響新基成為最具藥品發(fā)明力的公司之一。

通過將人人唾棄的嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物沙利度胺再次開發(fā)、“變廢為寶”，新基可謂一戰(zhàn)成名，此后以其擁有的重磅產(chǎn)品來那度胺而躋身世界藥企前列，2017年全球產(chǎn)品銷售額達(dá)129.73億美元。

根據(jù)藥渡統(tǒng)計(jì)，截至2018年底，新基已經(jīng)上市了8個(gè)品種，當(dāng)前處于NDA/BLA狀態(tài)的品種3個(gè)，III期臨床品種4個(gè)，II期臨床品種29個(gè)，I期臨床品種34個(gè)。新基在研藥物研發(fā)管線涉及到血液疾病、實(shí)體瘤、炎癥及免疫學(xué)。其中最為人關(guān)注的是多項(xiàng)CAR-T療法，包括治療大B細(xì)胞淋巴瘤的JCAR017和治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的bb2121。前者來自新基對Juno Therapeutics的收購，后者是新基與合作伙伴聯(lián)合開發(fā)，有可能成為治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的“first-in-class”BCMA靶向療法。

新基公司獨(dú)立開發(fā)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能夠在表觀遺傳學(xué)水平改變基因表達(dá)，起到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。此外，治療霍奇金淋巴瘤的CD47抗體和BET抑制劑也都在早期臨床試驗(yàn)當(dāng)中。

禮來

在2018年的JP摩根大會上，禮來企業(yè)業(yè)務(wù)發(fā)展高級副總裁Darren Carroll表示，在未來在收購方面指出，禮來將擴(kuò)大其在免疫學(xué)和腫瘤學(xué)方面的投入。雖然錯(cuò)過了免疫治療的早班車，禮來還是在2019年以80億美元的現(xiàn)金收購已經(jīng)在納斯達(dá)克上市的生物醫(yī)藥公司Loxo Oncology，也是今年醫(yī)藥行業(yè)繼百時(shí)美施貴寶收購新基制藥以來的第二大單收購。

從具體產(chǎn)品來看，其腫瘤學(xué)管線里乳腺癌重磅新藥abemaciclib已獲FDA審批，并被作為特定適應(yīng)癥的一線療法。另一產(chǎn)品Ramucirumab，作為靶向VEGFR的血管生成藥物，則獲得FDA批準(zhǔn)可單藥用于甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/ml的索拉非尼經(jīng)治肝細(xì)胞癌患者。并且在今年6月ASCO大會上，RELAY研究首次公布結(jié)果，聯(lián)合厄洛替尼用于EGFR陽性的非小細(xì)胞肺癌。

禮來公司研發(fā)管線中還有重要的一部分是糖尿病和高血壓藥物。這與其在中國市場的策略有著很大關(guān)系，據(jù)其在中國區(qū)領(lǐng)導(dǎo)表示，將改變原有的研發(fā)模式，嘗試更多本土協(xié)作和合作伙伴關(guān)系推動(dòng)早期研發(fā)。阿茲海默?。ˋlzheimer's Disease, AD）也是禮來管線的一部分，近日國內(nèi)企業(yè)申報(bào)的阿爾茲海默新藥“GV-971”獲得上市申請，讓這一領(lǐng)域再次被業(yè)界關(guān)注。

諾華

諾華一直被認(rèn)為是業(yè)內(nèi)最受尊重的創(chuàng)新藥開發(fā)者之一。2018年6月，Evaluate pharma發(fā)布了《World Preview 2018，Outlook to 2024》重磅報(bào)告，預(yù)測了各大藥企在研管線的價(jià)值，其中，諾華將在2024年以532億美元銷售額穩(wěn)居處方藥市場冠軍，超越了輝瑞、羅氏。這主要就是得益于諾華多樣化的創(chuàng)新藥物組合優(yōu)勢，以及積極進(jìn)行戰(zhàn)略投資新興技術(shù)。

今年5月，諾華在年度投資人大會上介紹了其研發(fā)進(jìn)展和布局。諾華公司的藥物研發(fā)管線中有25個(gè)以上潛在重磅藥物，其中10余款有望在2021年之前上市。今年5月已經(jīng)獲批的基因療法是其中之一，2018年諾華以87億美元的價(jià)格收購AveXis公司獲得這款治療脊髓性肌肉萎縮癥的基因療法，該療法還獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。

另外，諾華21億美元收購Endocyte后獲得的潛在“first-in-class”放射性配體療法在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出顯著療效。諾華正在開發(fā)的治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的人源化CD20單克隆抗體，可能成為第一款針對MS患者的精準(zhǔn)B細(xì)胞療法。

艾伯維

剛剛在港股上市的亞盛醫(yī)藥受到資本市場的廣泛關(guān)注，其在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的研發(fā)產(chǎn)品的唯一競品就是艾伯維。此前艾伯維最引人關(guān)注的是其有“藥王”之稱的修美樂，但在經(jīng)歷199億美元銷售額的2018年后，專利到期導(dǎo)致其銷售額進(jìn)入業(yè)績低潮，據(jù)早前Evaluatepharma預(yù)測，到2024年，修樂美的銷售額為152億美元，相對于2018年的199億美元，已經(jīng)是下行趨勢。雖然受專利影響，修美樂仍然是全球最暢銷藥物。

為艾伯維彌補(bǔ)這一狀況是在Skyrizi和upadacitini，業(yè)內(nèi)人士預(yù)測Skyrizi在2023年的收入可達(dá)到17.4億美元。同樣的，近日科睿唯安推出的《最值得關(guān)注的藥物預(yù)測》報(bào)告中，Skyrizi就被列入7款在2019年值得關(guān)注的上市新藥，并且認(rèn)為它們在2023年有可能成為重磅藥。在近期艾伯維宣布upadacitini的臨床進(jìn)展,其JAK1特異性抑制劑Rinvoq（upadacitinib），在治療活躍性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者的3期臨床試驗(yàn)SELECT-PsA 2中，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和主要次要終點(diǎn)，豐富的臨床管線也將支持艾伯維有動(dòng)力做研發(fā)突破。

Vertex（福泰制藥）

總部位于波士頓的Vertex（福泰制藥）是馬薩諸塞州第二大生物技術(shù)公司，市值僅次于Biogen。今年7月，Vertex向美國FDA提交了治療囊性纖維化（CF）的，由VX-445（elexacaftor），tezacaftor和ivacaftor三種藥物組合療法新藥申請，該創(chuàng)新療法日前被Evaluate Pharma列為10大潛在重磅療法之首。在2018年5月，該療法還獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。Vertex依靠該療法繼續(xù)奠定在囊性纖維化領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

近期，Vertex也在通過“合作+收購”的方式，發(fā)力基因療法。今年6月，Vertex宣布將增強(qiáng)其基因編輯能力，以開發(fā)針對杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）與1型肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良（DM1）的新型療法。為此，它與CRISPR Therapeutics拓展了現(xiàn)有的研發(fā)合作，并將收購Exonics Therapeutics。Vertex方面表示：打造小分子和核算技術(shù)的工具箱，驅(qū)動(dòng)科學(xué)創(chuàng)新是我們的目標(biāo)。

BMS

除已上市藥物外，BMS進(jìn)入NDA狀態(tài)的品種共5個(gè)，III期臨床產(chǎn)品41個(gè)；涉及治療領(lǐng)域主要集中于腫瘤、心腦血管、感染、內(nèi)分泌代謝；而近年來的主要研發(fā)領(lǐng)域部署集中于免疫腫瘤，其次為病毒領(lǐng)域。

BMS在自我發(fā)展的過程中，為全人類貢獻(xiàn)了眾多“好藥”，如腫瘤免疫方向超級熱門的“O藥”、酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼、EGFR西妥昔單抗；糖尿病方向的二甲雙胍、達(dá)格列凈；心血管領(lǐng)域的華法林、氯吡格雷、阿哌沙班；抗HBV方向的恩替卡韋等藥物。

在最近臨床進(jìn)展中，公司宣布，其PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與低劑量的CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）聯(lián)用，結(jié)合化療作為一線療法，在治療無論P(yáng)D-L1表達(dá)與否的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)CheckMate-9LA中，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。與化療相比，該組合療法在NSCLC患者的治療中顯示出顯著的總生存期（OS）益處。雖然不斷在研發(fā)投入，O藥依然在市場上顯得有些“力不從心”，在2019年最近一季度銷售額僅有1%增長。

面對這一局勢，早在年初，BMS（Bristol-Myers Squibb）宣布740億美元收購新基（Celgene），新基豐富的研發(fā)管線與其本身的研發(fā)管線形成互補(bǔ)，彌補(bǔ)Opdivo的失利，逐漸贏回競爭力。

再生元制藥(Regeneron)

作為1988年由科學(xué)家創(chuàng)立，1991年在納斯達(dá)克上市的研發(fā)型生物制藥公司，再生元誕生初期一度以基因泰克為榜樣，其名字的含義也暗示其試圖在神經(jīng)元（neurons）、基因（gene）領(lǐng)域大展身手。

但再生元在初期新品種上經(jīng)歷了臨床試驗(yàn)的失敗，一直不溫不火，直到2011年治療濕性老年性黃斑病變的創(chuàng)新藥Eylea（阿柏西普）獲批上市，再生元在第二年?duì)I收同比增長209.2%，扭虧為盈，股價(jià)也在5年間上漲超過20倍。

再生元是各大創(chuàng)新榜單的常客，但一直被業(yè)內(nèi)稱為“另類藥廠”。其中一個(gè)原因是，再生元憑借著Trap 和 VelocImmune兩大技術(shù)平臺的優(yōu)勢，將每款藥物的研發(fā)成本壓縮到了平均7.36億美元，在一眾巨頭平均接近100億美元的背景下，再生元大幅提升單抗產(chǎn)品的開發(fā)效率。這項(xiàng)技術(shù)的巨大潛力，也成功吸引了賽諾菲作為其合作伙伴。

截至2018年底，再生元擁有21個(gè)臨床開發(fā)產(chǎn)品，包括獲得FDA孤兒藥和突破性療法認(rèn)定的Evinacumab（治療純合子家族性高膽固醇患者）。今年4月，再生元還通過合作的方式，開發(fā)治療眼病、中樞神經(jīng)以及部分肝臟疾病的RNA干擾療法。

Daiichi Sankyo

做為唯一進(jìn)入榜單的亞洲企業(yè)，Daiichi Sankyo（第一三共）2019年頗顯“頹勢”，從今年10月起公司已將用于阿片類藥物引起的便秘的治療藥物Movantik交還給阿斯利康，并終止了Inspirion DeliverySciences涉及阿片類藥物MorphaBond和RoxyBond的許可協(xié)議。“通過這些行動(dòng)，第一三共將退出美國市場的疼痛治療業(yè)務(wù)，專注于腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)。”

早在2018年2月，第一三共表示將重組其美國商業(yè)團(tuán)隊(duì)，為即將上市的腫瘤學(xué)產(chǎn)品做準(zhǔn)備。其腫瘤產(chǎn)品線的第一個(gè)產(chǎn)品Pexidartinib已于今年8月獲FDA批準(zhǔn)，用于存在嚴(yán)重的發(fā)病率或功能限制且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成人患者的治療。該藥是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)治療TGCT的藥物。

同時(shí)在中國市場，由第一三共研發(fā)的降壓藥物思衛(wèi)卡（奧美沙坦酯氨氯地平片）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，成為繼傲坦、復(fù)傲坦后，第一三共（中國）在國內(nèi)成功上市的傲坦家族的第三位成員，也是目前國內(nèi)第三個(gè)上市的ARB+CCB的FDC（單片復(fù)方制劑）降壓藥物。

GSK

GSK的研發(fā)管線在過去一年發(fā)生了翻天覆地的變化。先是以51億美元天價(jià)收購美國癌癥藥物制造商Tesaro，包括后者的PARP抑制劑Zejula，還有抑制PD-1，TIM-3和LAG-3檢查點(diǎn)的藥物。之后砍掉了11個(gè)在研項(xiàng)目，包括呼吸系統(tǒng)藥物等。GSK還同時(shí)在一家細(xì)胞治療公司Lyell身上下賭注，一切的動(dòng)作都在表面，GSK要在腫瘤和免疫領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，GSK在研療法已經(jīng)擴(kuò)展到17個(gè)，有3款產(chǎn)品在未來15個(gè)月中可能上市。GSK在腫瘤領(lǐng)域廣撒網(wǎng)，布局了多個(gè)不同的作用機(jī)制藥物。如PAPR抑制劑Zejula可能使更多的卵巢癌患者獲益，這是GSK使用功能基因組學(xué)技術(shù)，從已有療法中發(fā)現(xiàn)新患者群體。

治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的抗體偶聯(lián)藥物、同時(shí)阻斷TGF-β和PD-L1信號通路的“first-in-class”雙功能融合蛋白、PD-1單抗等都有產(chǎn)品即將獲批。GSK還在加快技術(shù)革新步伐，比如與CRISPR先驅(qū)創(chuàng)建基因組研究實(shí)驗(yàn)室，大幅度加快CRISPR技術(shù)在藥物篩選等方面的應(yīng)用。

Biogen

2019年9月，Biogen第四次入選道瓊斯可持續(xù)發(fā)展世界指數(shù)（DJSI World）并成為生物技術(shù)公司第一名。作為神經(jīng)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，Biogen最近一次受到行業(yè)的關(guān)注是在兩周前，其與衛(wèi)材共同宣布將于明年年初提交阿爾茨海默癥新藥aducanumab的生物制劑申請。繼今年3月終止其三期臨床試驗(yàn)后，該藥“死而復(fù)生”。受此消息影響，Biogen股價(jià)大幅上漲最高至40%，市值大增百億美元。

除了手持第一個(gè)獲批治療脊髓肌萎縮的新藥諾西那生鈉注射液，Biogen目前還有超過19個(gè)神經(jīng)肌肉退行性疾病的新藥，27個(gè)臨床項(xiàng)目，包括治療多發(fā)性硬化癥、漸凍人癥、帕金森等的候選藥物。但Biogen已經(jīng)在為自己規(guī)劃更寬廣的未來。今年3月，Biogen以8億美元的價(jià)格收購位于英國倫敦的Nightstar Therapeutics公司，后者擁有兩個(gè)處于中后期的基因療法項(xiàng)目。這被認(rèn)為Biogen在拓展眼科領(lǐng)域，以及搶占基因療法賽道。