英國制藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）近日公布評估靶向抗癌藥Calquence（acalabrutinib）一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）III期ELEVATE-TN研究的首批數(shù)據(jù)。該研究在中期分析時已達(dá)到了主要終點(diǎn)，這也是繼今年5月公布的ASCEND研究之后，Calquence治療CLL的第二項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究提前達(dá)到主要終點(diǎn)。

ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽III期研究，在既往未接受治療（初治）CLL患者中開展，旨在評估Calquence單藥療法、Calquence+obinutuzumab組合療法相對于苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法的療效和安全性。研究中，535例患者被隨機(jī)分為三組（1:1:1）：第一組接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法，第二組接受Calquence（100mg每日2次直至疾病進(jìn)展）+obinutuzumab組合療法，第三組接受Calquence單藥療法（100mg每日2次直至疾病進(jìn)展）。主要終點(diǎn)是比較Calquence+obinutuzumab聯(lián)合治療組與苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯(lián)合治療組中由獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是Calquence單藥組與苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯(lián)合治療組中由IRC評估的PFS。其他次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、下一次治療時間、總生存期（OS）。 結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與基于化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence+obinutuzumab組合療法使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達(dá)到 vs 22.6個月）。此外，該研究還達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，與基于化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence單藥療法將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達(dá)到 vs 22.6個月）。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的概況一致。 該研究的完整數(shù)據(jù)將在12月7-10日在奧蘭多舉行的2019年美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布。 今年6月，阿斯利康公布了首個關(guān)鍵性III期研究ASCEND的中期分析數(shù)據(jù)。該研究在復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者中開展，比較了Calquence與醫(yī)生選擇的治療方案IdR（利妥昔單抗+idelalisib）或BR（利妥昔單抗+苯達(dá)莫司?。┑寞熜Ш桶踩?。結(jié)果顯示，在中期分析時，該研究就已經(jīng)達(dá)到了主要終點(diǎn)：與醫(yī)生選擇的治療方案相比，Calquence顯著延長了復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者的無疾病進(jìn)展生存時間。具體數(shù)據(jù)為：中位隨訪16.1個月的數(shù)據(jù)顯示，與IdR或BR方案相比，接受Calquence治療的患者無進(jìn)展生存期（PFS）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。數(shù)據(jù)分析時，Calquence治療組中位PFS尚未達(dá)到，對照組中位PFS為16.5個月。在第12個月時，Calquence治療組有88%的患者病情沒有進(jìn)展，對照組為68%。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的特征一致。 ELEVATE-TN研究和ASCEND研究證實(shí)了Calquence作為一種單一療法以及作為組合療法相對于CLL標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法的優(yōu)越性?；谶@2項(xiàng)III期研究的數(shù)據(jù)，阿斯利康已向美國FDA提交了Calquence用于一線治療以及復(fù)發(fā)/難治CLL的監(jiān)管申請文件。今年6月，F(xiàn)DA授予了Calquence單藥治療CLL的突破性藥物資格（BTD），此次BTD也是阿斯利康自2014年以來從FDA收到的第10份BTD。 Calquence：年銷售額有望超過50億美元的BTK抑制劑

Calquence于2017年10月獲美國FDA加速批準(zhǔn)，用于既往已接受至少一種療法的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。目前，該藥正被開發(fā)治療CLL及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤。 Calquence的活性藥物成分為acalabrutinib，這是一種高度選擇性、強(qiáng)效、共價(jià)Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過永久性結(jié)合抑制BTK發(fā)揮作用。BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤中廣泛表達(dá)，參與B細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化和粘附，因此是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)。在臨床前研究中，acalabrutinib表現(xiàn)出極小的脫靶效應(yīng)。 目前，Calquence正被開發(fā)用于多種B細(xì)胞血液癌癥，包括CLL、MCL、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）、濾泡性淋巴瘤（FL)、多發(fā)性骨髓瘤及其他血液學(xué)惡性腫瘤。阿斯利康對Calquence的商業(yè)期望極高，預(yù)期該藥的銷售峰值可達(dá)到50億美元！

Calquence的作用機(jī)制與艾伯維/強(qiáng)生的重磅血癌藥物Imbruvica（ibrutinib，依魯替尼）相同，后者是全球獲批的首個BTK抑制劑。自2013年11月首次獲批以來，截至目前，Imbruvica已獲批6種疾病領(lǐng)域多達(dá)10個治療適應(yīng)癥，全球銷售額呈直線上升。就在最近，醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告預(yù)測，在2024年，Imbruvica的全球銷售額將達(dá)到95億美元，成為全球第五大暢銷藥。

原文出處：Calquence data to show improved progression-free survival in Phase III front-line chronic lymphocytic leukaemia trial at ASH 2019 Annual Meeting