基因療法一般靠病毒（如腺相關(guān)病毒，即AAV）將基因遞送到細(xì)胞中。在基于CRISPR的基因療法中，分子剪刀可以剪斷一個(gè)缺陷基因，然后加入缺失的序列或暫時(shí)改變其表達(dá)。然而，機(jī)體對(duì)AAV產(chǎn)生的免疫反應(yīng)卻可能使治療失效。

為了解決這一障礙，近日匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）醫(yī)學(xué)院的研究人員創(chuàng)建了一種不同的CRISPR系統(tǒng)。這種系統(tǒng)會(huì)短暫抑制與產(chǎn)生AAV抗體相關(guān)的基因，從而抑制免疫反應(yīng)，讓病毒載體毫無阻礙地遞送基因。研究結(jié)果發(fā)表在《自然》子刊Nature Cell Biology上。

“許多臨床試驗(yàn)由于對(duì)AAV基因療法的免疫反應(yīng)而失敗。”這項(xiàng)研究的共同通訊作者之一Samira Kiani博士說，“由于對(duì)AAV已經(jīng)產(chǎn)生免疫力，無法接受這一療法。”

考慮到產(chǎn)生相關(guān)免疫反應(yīng)的基因?qū)τ谡５拿庖吖δ芎苤匾?，所以研究人員想要暫時(shí)抑制這一基因，而非永久關(guān)閉它。于是，他們決定用基因組編輯工具CRISPR作為調(diào)控轉(zhuǎn)錄的開關(guān)，來抑制參與免疫反應(yīng)的基因的轉(zhuǎn)錄活性。“我們用CRISPR一箭雙雕，”共同通訊作者之一Mo Ebrahimkhani博士介紹，“你可以用CRISPR進(jìn)行基因治療，也可以用CRISPR來控制免疫反應(yīng)。”

研究人員利用基于CRISPR的系統(tǒng)抑制了內(nèi)源性髓樣分化蛋白抗原（Myd88），使宿主減少產(chǎn)生針對(duì)AAV的免疫球蛋白。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)動(dòng)物后續(xù)接受AAV介導(dǎo)的基因治療時(shí)，它們沒有產(chǎn)生更多的抗病毒抗體，與對(duì)照組相比，獲得了更好的治療效果。

除了基因治療，該研究還顯示，基于CRISPR的免疫抑制可以在小鼠實(shí)驗(yàn)中預(yù)防或治療敗血癥。研究人員指出，這一結(jié)果突出了CRISPR工具廣泛用于一系列炎癥疾病的潛力，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴和急性呼吸窘迫綜合征，這兩者都可以突然出現(xiàn)在COVID-19的病癥中，但是仍需要更多的研究來驗(yàn)證其安全性。

參考資料：

[1] Editing the immune response could make gene therapy more effective, Retrieved September 6, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uop-eti082820.php

[2] Moghadam, et al. (2020). Synthetic immunomodulation with a CRISPR super-repressor in vivo. Nat Cell Biol 22, 1143–1154. Doi: 10.1038/s41556-020-0563-3