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9月17日，中生復(fù)諾健生物的VG161在中國(guó)獲批臨床，擬開發(fā)用于治療具有可注射病灶的晚期惡性實(shí)體瘤。根據(jù)新聞稿，VG161同時(shí)攜帶IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受體α亞基）和PD-L1阻斷肽（PDL1B）的基因，是全球首個(gè)攜帶四個(gè)免疫因子溶瘤病毒產(chǎn)品。該消息的到來(lái)，再次引起了人們對(duì)溶瘤病毒療法的關(guān)注。

溶瘤病毒，顧名思義，指的就是一類能夠有效感染并消滅癌細(xì)胞的病毒。目前，溶瘤病毒療法已成為腫瘤免疫療法領(lǐng)域的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。近年來(lái),百時(shí)美施貴寶（BMS）、強(qiáng)生（Johnson & Johnson）、默沙東（MSD）、艾伯維(AbbVie)等多家大型醫(yī)藥企業(yè)，均在通過(guò)收購(gòu)或合作的方式加碼這一領(lǐng)域。在中國(guó)，除了中生復(fù)諾健生物，三維生物、亦諾微醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥等也在參與這類藥物的開發(fā)。

那么，溶瘤病毒療法究竟有何獨(dú)特之處？它因何備受眾多生物醫(yī)藥公司的青睞？

“借毒殺癌”的免疫療法

溶瘤病毒療法的概念已經(jīng)存在了很長(zhǎng)時(shí)間。早在上世紀(jì)50年代，科學(xué)家們就觀察到癌癥患者在感染病毒期間，體內(nèi)的腫瘤會(huì)出現(xiàn)消退的現(xiàn)象，并由此產(chǎn)生了用病毒來(lái)治療癌癥的想法。

在溶瘤病毒療法中，溶瘤病毒發(fā)揮著核心作用。溶瘤病毒是一類經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的病毒，它更傾向于感染腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞毒性很弱，可選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制繁殖，直至癌細(xì)胞裂解、死亡。當(dāng)癌細(xì)胞在病毒的感染下破裂死亡時(shí)，新生成的病毒顆粒會(huì)被釋放，進(jìn)一步感染周圍的癌細(xì)胞。

更有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒在感染殺死癌細(xì)胞的同時(shí)還能夠被賦予特殊功能，例如可在宿主原位表達(dá)針對(duì)腫瘤裂解抗原的自體疫苗、免疫調(diào)節(jié)因子等，進(jìn)而促進(jìn)激活患者體內(nèi)抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)?；谶@些特性，溶瘤病毒療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。

▲溶瘤病毒免疫療法的基本原理（圖片來(lái)源：Replimune公司官網(wǎng)）

總而言之，溶瘤病毒免疫療法具有雙重的抗癌作用機(jī)制：它們不但能夠通過(guò)溶瘤病毒感染到腫瘤內(nèi)大量繁殖引發(fā)癌細(xì)胞裂解死亡，同時(shí)還可表達(dá)腫瘤特異性免疫激活蛋白，激發(fā)全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

全球有三款獲批上市，一款來(lái)自中國(guó)

公開信息顯示，全球已有至少三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為Rigvir、安柯瑞（E1B-55KD，Oncorine）、Imlygic（talimogene laherparepvec，T-Vec）。

1、Rigvir

Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發(fā)的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個(gè)國(guó)家獲批。過(guò)去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并對(duì)胃腸道腫瘤、胰腺癌、膽管癌和惡性肉瘤等多種實(shí)體腫瘤有明顯療效。

值得一提的是，2019年11月第二屆進(jìn)博會(huì)期間，貴州生諾醫(yī)藥與Latima公司簽訂了合作開發(fā)協(xié)議，獲得了Rigvir在大中華地區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，雙方將共同推進(jìn)Rigvir在中國(guó)的注冊(cè)申報(bào)和探索性應(yīng)用，并進(jìn)一步研究溶瘤病毒新的機(jī)理和新的適應(yīng)癥，共同開發(fā)全球市場(chǎng)。

2、安柯瑞

安柯瑞是上海三維生物公司的一種重組人5型腺病毒注射液。公開信息顯示，安柯瑞是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，其在p53 基因缺乏或異常的腫瘤中能特異性復(fù)制并產(chǎn)生復(fù)制依賴性細(xì)胞毒作用，而對(duì)正常人體細(xì)胞無(wú)明顯的細(xì)胞毒作用。該藥最早于2005年在中國(guó)獲批，可用于治療頭頸部腫瘤、肝癌、胰腺癌、宮頸癌等多種適應(yīng)癥。

3、Imlygic

Imlygic是安進(jìn)(Amgen)開發(fā)的一種經(jīng)過(guò)基因修飾的1型單純皰疹病毒（HSV-1），它可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細(xì)胞的溶解，從而使腫瘤細(xì)胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應(yīng)答一種。Imlygic已于2015年10在美國(guó)獲批用于局部治療術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期黑色素瘤，這是首款獲得FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒療法。

BMS、強(qiáng)生、默沙東等大型醫(yī)藥企業(yè)紛紛加入

自2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)首款溶瘤病毒療法以來(lái)，這一創(chuàng)新療法更是得到了許多大型藥企的關(guān)注。公開資料顯示，近年來(lái)，百時(shí)美施貴寶（BMS）、強(qiáng)生、默沙東等多家大型醫(yī)藥企業(yè)，都已通過(guò)收購(gòu)或合作的方式，進(jìn)入這一領(lǐng)域。

1、百時(shí)美施貴寶

2016年12月，BMS與致力于開發(fā)創(chuàng)新型癌癥免疫療法的公司PsiOxus Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，獲得后者抗癌溶瘤病毒候選藥NG-348，并向后者支付5000萬(wàn)美元預(yù)付金，以及8.86億美元的里程碑款項(xiàng)。

NG-348 是基于PsiOxus公司的第一代溶瘤病毒產(chǎn)品enadenotucirev和其獨(dú)有的腫瘤免疫療法技術(shù)平臺(tái)研發(fā)而成。NG-348在enadenotucirev的基礎(chǔ)上，插入兩段能編碼T細(xì)胞激活配體的基因片段Anti-CD3和CD80，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)其殺死癌細(xì)胞的能力。

2、艾伯維

2017年10月，艾伯維(AbbVie)宣布與專注于新一代溶瘤病毒療法的Turnstone Biologics公司達(dá)成全球性研發(fā)合作協(xié)議，獲得后者旗下三項(xiàng)下一代溶瘤病毒免疫療法的獨(dú)家開發(fā)權(quán)。

Turnstone開發(fā)的溶瘤病毒療法是基于基因工程改造過(guò)的馬拉巴病毒(Maraba Virus)。該公司溶瘤病毒療法與其它療法的區(qū)別在于，將腫瘤疫苗和癌癥病毒療法整合在一起。在改造的馬拉巴病毒中，研究人員同時(shí)加入了一段表達(dá)腫瘤抗原的序列。這一改造讓這些馬拉巴病毒能夠在病毒表面表達(dá)腫瘤抗原并且將它們呈現(xiàn)給患者的免疫系統(tǒng)，從而激發(fā)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。激活的免疫系統(tǒng)不但能夠起到進(jìn)一步殺傷腫瘤的效果，而且免疫細(xì)胞的記憶效應(yīng)可以防止癌癥復(fù)發(fā)。

3、默沙東

2018年2月，默沙東通過(guò)其子公司以3.94億美元收購(gòu)Viralytics，Viralytics是一家專注于開發(fā)癌癥溶瘤免疫療法的公司。其主要候選產(chǎn)品CAVATAK是普通感冒柯薩奇病毒A21型（CVA21）的專有制劑，它會(huì)與在多類癌細(xì)胞上高度表達(dá)的特定受體蛋白結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞裂解和潛在針對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答，來(lái)殺死局部和轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞。

目前，CAVATAK正在作為瘤內(nèi)和靜脈內(nèi)制劑在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，包括與默沙東的重磅抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)用。

4、強(qiáng)生

2018年5月，強(qiáng)生旗下公司楊森公司（Janssen）以10億美元收購(gòu)溶瘤病毒免疫療法公司BeneVir Biopharm。BeneVir公司專注于開發(fā)溶瘤病毒療法，該公司主要利用其專有的T-Stealth溶瘤病毒平臺(tái)，設(shè)計(jì)能夠感染和破壞癌細(xì)胞的溶瘤病毒。據(jù)介紹，T-Stealth溶瘤病毒可以躲避免疫系統(tǒng)，從而直接或通過(guò)激活免疫系統(tǒng)破壞癌細(xì)胞。因此，這個(gè)技術(shù)平臺(tái)減輕了溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的拮抗作用，使溶瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑同時(shí)使用成為可能，將協(xié)同臨床緩解作用最大化。

5、勃林格殷格翰

2018年9月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）以2.1億歐元的價(jià)格收購(gòu)ViraTherapeutics公司。ViraTherapeutics是一家致力于開發(fā)溶瘤病毒療法的生物醫(yī)藥企業(yè)，其主要候選產(chǎn)品VSV-GP是含有改良糖蛋白（GP）的囊泡性口炎病毒（VSV），它目前正在臨床試驗(yàn)中以單獨(dú)療法或組合療法的方式進(jìn)行評(píng)估。

6、武田

2019年12月，武田公司（Takeda）與專注于開發(fā)溶瘤病毒療法Turnstone公司達(dá)成一項(xiàng)全球合作許可協(xié)議，以共同開發(fā)和推廣后者的新型病毒免疫療法RIVAL-01。

RIVAL-01是Turnstone基于其牛痘病毒平臺(tái)開發(fā)的主要候選藥物。它編碼IL-12細(xì)胞因子，F(xiàn)LT3配體和CTLA-4抗體三種強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)劑，可共同驅(qū)動(dòng)免疫活性，并重塑腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而根除腫瘤。當(dāng)牛痘病毒在全身癌細(xì)胞中復(fù)制時(shí)，它攜帶的轉(zhuǎn)基因也將被表達(dá)。它編碼的調(diào)節(jié)劑在腫瘤部位的生成增加了病毒固有的溶瘤和微環(huán)境修飾特性，從而形成了對(duì)腫瘤的多重機(jī)制攻擊。

此外，還有許多新銳在專注于這一創(chuàng)新療法的開發(fā)，包括Calidi Biotherapeutics、Oncorus、Replimune Group等等。

中國(guó)企業(yè)加入研發(fā)大軍

近年來(lái)，很多中國(guó)公司也加入溶瘤病毒療法的研發(fā)。公開資料顯示，生諾醫(yī)藥、天士力、阿諾醫(yī)藥等多家公司均引進(jìn)了不同種類的溶瘤病毒產(chǎn)品（見(jiàn)下表）。其中阿諾醫(yī)藥引進(jìn)的Reolysin是第二代溶瘤病毒腫瘤免疫療法，它以哺乳動(dòng)物呼腸孤病毒為基礎(chǔ)開發(fā)而成，能夠殺死RAS信號(hào)通路過(guò)度激活的癌細(xì)胞。該藥已被美國(guó)FDA授予快速通道資格，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

此外，還有很多中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)在選擇自主研發(fā)溶瘤病毒療法，包括三維生物、天達(dá)康基因、達(dá)博生物、康弘生物、亦諾微醫(yī)藥、濱會(huì)生物、中生復(fù)諾健生物、樂(lè)普生物等等。三維生物除了前述已經(jīng)獲批上市的溶瘤病毒療法安柯瑞外，還在此基礎(chǔ)上開發(fā)了H102(腫瘤靶向性重組腺病毒注射液)和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液）。

中生復(fù)諾健生物本次剛在中國(guó)獲批臨床的VG161，是一種新型抗腫瘤免疫增強(qiáng)型I型單純皰疹溶瘤病毒，它同時(shí)攜帶IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受體α亞基）和PD-L1阻斷肽（PDL1B）的基因。該藥早前已在澳大利亞獲批臨床，根據(jù)新聞稿，這是全球首個(gè)攜帶四個(gè)免疫因子溶瘤病毒產(chǎn)品。

溶瘤免疫療法的未來(lái)

雖然溶瘤免疫療法單劑使用已經(jīng)顯示了臨床活性，但研究人員發(fā)現(xiàn)，將溶瘤病毒療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可以進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。這一潛力在臨床試驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是PD-1抑制劑，還是CTLA4抑制劑，在與Imlygic聯(lián)用的情況下，均能提高患者CD8與CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的數(shù)量，表明可能帶來(lái)了系統(tǒng)性的免疫效應(yīng)。此外，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)性低的患者，也同樣取得了良好的效果，表明在溶瘤病毒的作用下，“冷腫瘤”對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑也產(chǎn)生了響應(yīng)。

根據(jù)Nature Reviews Cancer在2018年6月發(fā)表的一篇綜述，溶瘤病毒療法有兩個(gè)潛在發(fā)展方向：一是與T細(xì)胞療法結(jié)合，協(xié)助T細(xì)胞在局部腫瘤微環(huán)境中的增殖、移動(dòng)、實(shí)現(xiàn)療效；二是通過(guò)對(duì)免疫機(jī)制的進(jìn)一步了解，科學(xué)家們有望開發(fā)出更好的溶瘤病毒，進(jìn)一步拓展它的潛力。

參考資料：

[1]Luke Russell1and Kah-Whye Pen.(2018). The emerging role of oncolytic virus therapy against cancer. Chin Clin Oncol . doi:10.21037/cco.2018.04.04.

[2]Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science. doi:10.1111/cas.13027

[3]Twumasi-Boateng, K., Pettigrew, J. L.,et al. (2018). Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy. Nature Reviews Cancer. doi:10.1038/s41568-018-0009-4

[4]貴州生諾溶瘤病毒項(xiàng)目在進(jìn)博會(huì)簽約。Retrieved Nov 6，2019, fromhttp://www.sinorda.com/researchNews5.html

[5]柯瑞（E1B-55KD，Oncorine）. From http://www.sunwaybio.com.cn/product.html

[6]中國(guó)生物首個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品VG161獲得臨床試驗(yàn)批件. Retrieved Sep 17，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/DgH9yHvFh6S6Nb4OowSuww

[7] 各公司官網(wǎng)及公開信息。