諾華（Novartis）近日宣布，來(lái)自黑色素瘤里程碑3期COMBI-AD研究的結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。結(jié)果顯示，在高危III期BRAF突變陽(yáng)性黑色素瘤患者中，手術(shù)切除黑色素瘤后使用靶向組合療法Tafinlar（dabrafenib）與Mekinist（trametinib）進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可提供長(zhǎng)期、持久的無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）益處：有一半以上（52%）的患者在5年內(nèi)存活且無(wú)復(fù)發(fā)。

COMBI-AD是第一個(gè)證明將靶向療法用于輔助治療高危III期BRAF突變黑色素瘤顯示出5年無(wú)復(fù)發(fā)生存受益的研究：與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist靶向組合可將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。更新數(shù)據(jù)還顯示，Tafinlar+Mekinist靶向組合還提高了無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存率，這是研究的一個(gè)次要終點(diǎn)。

在全球范圍內(nèi)，每年確診超過(guò)28.5萬(wàn)例黑色素瘤病例，其中約一半攜帶BRAF突變。接受手術(shù)切除的III期黑色素瘤患者可能有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楹谏亓黾?xì)胞可能在術(shù)后殘留在體內(nèi)。相關(guān)研究表明，高危III期黑色素瘤患者，大多數(shù)復(fù)發(fā)通常發(fā)生在5年內(nèi)。來(lái)自COMBI-AD的最新發(fā)現(xiàn)增加了越來(lái)越多的證據(jù)，證實(shí)Tafinlar+Mekinist在輔助治療高危III期BRAF突變黑色素瘤患者中具有重大臨床價(jià)值。 諾華腫瘤學(xué)高級(jí)副總裁兼腫瘤藥物開(kāi)發(fā)主管Jeff Legos博士表示：“對(duì)于高危III期黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，達(dá)到5年不復(fù)發(fā)的目標(biāo)是一個(gè)意義深遠(yuǎn)的時(shí)刻。Tafinlar+Mekinist靶向組合，將幫助患者和臨床醫(yī)生重新設(shè)想晚期黑色素瘤治療的可能性。我們?yōu)镃OMBI-AD所展示的深遠(yuǎn)而持久的益處感到自豪，并對(duì)參與本臨床試驗(yàn)的患者、研究人員及其家屬表示感謝。”

COMBI-AD是一項(xiàng)雙臂、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、關(guān)鍵III期研究，共入組了870例已完成手術(shù)完全切除且未接受抗癌治療、經(jīng)組織學(xué)確診、BRAF V600E/K突變陽(yáng)性、高危（IIIa期[淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＞1mm]、IIIb或IIIc期）皮膚黑色素瘤患者。研究中，患者隨機(jī)分配，接受Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）聯(lián)合療法（n=438）或相應(yīng)的安慰劑（n=432）進(jìn)行術(shù)后輔助治療，治療最多一年。研究中，根據(jù)AJCC指南第7版評(píng)估黑色素瘤分期，主要終點(diǎn)是無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存期、無(wú)復(fù)發(fā)分析和安全性。

5年（60個(gè)月）隨訪結(jié)果，來(lái)自對(duì)870例BRAF V600突變黑色素瘤患者術(shù)后應(yīng)用Tafinlar+Mekinist治療的前瞻性分析，代表了在接受靶向輔助治療的III期黑色素瘤患者群體中最長(zhǎng)的隨訪和最大的數(shù)據(jù)集。 結(jié)果顯示，在5年數(shù)據(jù)截止時(shí)：（1）Tafinlar+Mekinist治療組有52%（95%CI:48-58%）存活且無(wú)復(fù)發(fā)，安慰劑組為36%（95%CI:32-41）。（2）Tafinlar+Mekinist治療組中位RFS（即50%患者仍然存活且無(wú)復(fù)發(fā)的時(shí)間長(zhǎng)度）尚未達(dá)到（NR；95%CI:47.9個(gè)月-NR），安慰劑組中位RFS為16.6個(gè)月（95%CI:12.7-22.1個(gè)月）。（3）與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist治療將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%（HR=0.51；95%CI:0.42,0.61）。 亞組分析顯示，根據(jù)AJCC-7分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，所有亞期（IIIa/b/c）的RFS益處大體相似。Tafinlar+Mekinist治療的患者，5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）為65%（95%CI：61-71%），安慰劑組為54%（95%CI，49-60%）。 目前，COMBI-AD研究正在評(píng)估總生存期（OS）次要終點(diǎn)；第一次中期分析時(shí)的OS分析顯示，Tafinlar+Mekinist治療組的3年OS率為86%、安慰劑組為77%。OS結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist聯(lián)合治療更為有利，但未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的顯著性閾值p=0.000019。 在長(zhǎng)期隨訪期間，所有患者均已完成治療。Tafinlar+Mekinist組和安慰劑組在隨訪期間報(bào)告的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率或嚴(yán)重程度方面沒(méi)有臨床意義的差異。

據(jù)估計(jì)，全球每年確診大約28.5萬(wàn)例黑色素瘤新病例（0-IV期），其中大約一半攜帶BRAF突變，基因檢測(cè)可以確定腫瘤中是否存在BRAF突變。黑色素瘤分期的一個(gè)方法是根據(jù)其轉(zhuǎn)移的程度。 在III期黑色素瘤中，腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。III期黑色素瘤患者在手術(shù)切除黑色素瘤后，由于癌細(xì)胞可能仍在體內(nèi)殘留，因此患者術(shù)后存在很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。通常來(lái)說(shuō)，III期黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)大多發(fā)生在5年內(nèi)。對(duì)高危黑色素瘤患者給予術(shù)后輔助治療，可以幫助降低病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

Tafinlar和Mekinist均為靶向抗癌藥物，分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族內(nèi)的不同激酶——BRAF和MEK1/2，該信號(hào)通路的異常激活被認(rèn)為在黑色素瘤及其他類型癌癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Tafinlar和Mekinist聯(lián)合用藥時(shí)比單個(gè)藥物能更有效地減緩腫瘤生長(zhǎng)。目前，諾華正在開(kāi)展一個(gè)全球性的臨床項(xiàng)目，評(píng)估Tafinlar+Mekinist組合治療一系列類型腫瘤。

Tafinlar+Mekinist組合已獲批的適應(yīng)癥包括：（1）治療BRAF V600突變III期可切除、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；（2）治療攜帶BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（美國(guó)）、治療攜帶BRAF V600突變的晚期NSCLC患者（歐盟）。此外，Tafinlar和Mekinist已獲全球多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，作為單一藥物治療BRAF V600突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

原文出處：Novartis Tafinlar® + Mekinist® demonstrates long-term, relapse-free survival benefit for high-risk, stage III melanoma patients in study published in NEJM