文丨小辛巴

放療（RT）相比于化療具有相對較小的全身性副作用，且被應用于所有亞型乳腺癌（BC）的治療。然而，由于潛在的腫瘤放療抵抗，最終可能會導致患者腫瘤復發(fā)或轉移。

圖片來源：Nature

目前，RT與靶向免疫療法（TI）相結合的治療策略正越來越多的用于各種癌癥的治療。雖然靶向性免疫治療可以提高腫瘤放療的療效，但放療對腫瘤細胞的免疫抑制作用仍有待進一步研究。在這里，我們講述CD47介導的抗吞噬作用在放射抵抗乳腺癌（BC）細胞和RT治療的小鼠同基因BC中與HER2同時上調(diào)。兩種受體的共表達在預后不良的復發(fā)性BC患者中更常見。在表達HER2的細胞中，CD47優(yōu)先上調(diào)，阻斷CD47或HER2可降低這兩種受體的克隆原性。CRISPR介導的CD47和HER2雙基因敲除不僅能夠抑制克隆形成，還能增強巨噬細胞介導的攻擊。兩種受體的雙抗體協(xié)同RT對同基因小鼠乳腺腫瘤的控制作用。根據(jù)數(shù)據(jù)表明，抗輻射BC的侵襲行為是由CD47介導的抗吞噬作用結合HER2促進增殖引起的。在BC放療中，CD47和HER2的雙重阻斷有助于消除耐藥癌細胞。

圖片來源：Nature

CD47和HER2在多種癌癥中共表達

CD4是人類骨髓細胞中表達的一種特異性抗原，是人骨髓細胞中的一種特異性抗原。腫瘤細胞上的CD47可與巨噬細胞上的配體SIRPα結合，導致SIRPα胞漿尾端磷酸化，從而啟動抑制巨噬細胞吞噬能力的信號級聯(lián)。利用人源化CD47抗體進行腫瘤免疫治療的目的是增強巨噬細胞介導的腫瘤細胞清除率，在具有可耐受毒性的人類癌癥中顯示出抗腫瘤的功效。然而，除了增強腫瘤的吞噬功能外，阻斷CD47還可以通過抑制EGFR信號來改善dc的抗原呈遞，抑制乳腺癌干細胞（BCSCs）的侵襲表型。

根據(jù)研究數(shù)據(jù)表示抗輻射BC細胞中CD47和HER2的協(xié)同轉錄調(diào)控。阻斷CD47不僅可以增強巨噬細胞介導的吞噬功能，而且還可以抑制放射抗性BC細胞中HER2相關的攻擊性，這一點可以通過RT和抑制兩種受體協(xié)同抑制的小鼠同基因BC來重現(xiàn)。這些結果顯示了一種潛在的促腫瘤生長機制，這是由于CD47增強的免疫避免與HER2促進的內(nèi)在細胞增殖的影響，導致抗性BC細胞的攻擊行為。在BC放射治療中，雙重阻斷CD47和HER2可以有效消除耐藥性癌細胞。

圖片來源：Nature

輻射誘導的CD47轉錄通過HER2–NF-κB軸調(diào)控

該研究發(fā)現(xiàn)，在放療抗性乳腺癌（BC）細胞中，CD47介導的抗吞噬作用增強，同時HER2的表達水平也升高。在預后較差的復發(fā)性BC患者中，經(jīng)常能夠檢測到這兩種受體蛋白的共表達。在HER2表達的細胞中CD47的表達被優(yōu)先上調(diào)，而阻斷CD47或HER2的表達可同時降低這兩種受體蛋白的水平，伴隨著細胞集落形成能力的減弱和吞噬作用的增強。

圖片來源：Nature

雙重阻斷CD47和HER2與放療具有協(xié)同抑癌作用

同樣的，通過CRISPR技術雙敲除CD47和HER2不僅能夠抑制細胞集落的形成，且能夠增強巨噬細胞對腫瘤細胞的攻擊能力。進一步的研究顯示，在同源小鼠乳腺腫瘤中，這兩種受體蛋白的雙重抗體與RT具有協(xié)同抑癌作用。

圖片來源：Nature

放療抗性乳腺癌細胞模型

綜上研究結果顯示，具有放療抗性的乳腺癌細胞的侵襲作用是由CD47介導的抗吞噬作用與HER2介導的細胞增殖作用共同引起的。CD47和HER2的雙重阻斷則可以抵消乳腺癌細胞的放療抗性。

參考文獻

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