文丨西西

ALK融合是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的重要治療靶點，有“鉆石突變”之稱。自FDA批準(zhǔn)一代ALK-TKI克唑替尼以來，二代ALK-TKI阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代ALK-TKI勞拉替尼陸續(xù)豐富序貫用藥格局，ALK融合陽性的患者中位總生存期（OS）大大延長，逐步邁入“慢病化”管理時代。新的問題隨之而來，百花齊放的ALK抑制劑，風(fēng)起云涌的一線戰(zhàn)場，誰與爭鋒？

2020年ESMO大會首日，三代ALK-TKI勞拉替尼對比克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC的III期CROWN皇冠研究揭曉，或?qū)Ыo大家新的思考，這也是輝瑞公司8月宣布其達到主要研究終點無進展生存期（PFS）后備受全球矚目的研究。

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)勞拉替尼用于經(jīng)克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療后，出現(xiàn)進展的ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療；或者經(jīng)阿來替尼或塞瑞替尼作為首個ALK抑制劑治療后進展的后續(xù)治療。基于優(yōu)異的腫瘤客觀緩解率和緩解持續(xù)時間，該適應(yīng)癥獲得加速批準(zhǔn)。CROWN是一項轉(zhuǎn)化為完全批準(zhǔn)的驗證性研究。

輝瑞公司今年8月宣布，用于初治晚期ALK陽性NSCLC的勞拉替尼III期CROWN研究已達到主要終點，與克唑替尼相比，該藥物被證實可以顯著延長患者的PFS。安全性信息與既往臨床試驗一致。

（來源：ESMO 2020，下同）

1、研究設(shè)計

CROWN是一項隨機開放的雙臂平行III期研究，在23個國家、104個醫(yī)療中心進行，納入296位初治的IIIb/IV期ALK陽性NSCLC患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1的比例接受勞拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治療，研究基于種族及是否有CNS轉(zhuǎn)移進行分層。

主要終點是根據(jù)盲法獨立中心審查委員會（BICR）評估的PFS。次要終點包括總生存期、基于BICR和研究者評估的客觀緩解率（ORR），基于BICR評估的顱內(nèi)客觀緩解率（IC-ORR）、反應(yīng)持續(xù)時間、顱內(nèi)反應(yīng)持續(xù)時間（IC-DOR）和至顱內(nèi)病灶進展時間（IC-TTP），基于研究者評估的PFS以及安全性等。

2、研究結(jié)果

數(shù)據(jù)截止至2020年3月20日，勞拉替尼組（n=149）和克唑替尼組（n=147）的中位隨訪時間分別為18.3個月和14.8個月。根據(jù)BIRC評估，勞拉替尼可顯著延長中位PFS，兩組分別為未達到和9.3個月，降低了72%的疾病進展或死亡風(fēng)險（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）。

研究者評估的PFS分別為未達到和9.1個月(HR=0.21, 95% CI，0.144-0.307)。亞組分析顯示，不論腦轉(zhuǎn)移、種族、ECOG PS評分、性別、年齡、吸煙狀態(tài)，勞拉替尼的PFS獲益均優(yōu)于克唑替尼。

次要研究終點方面，兩組ORR分別為76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，勞拉替尼組的顱內(nèi)客觀緩解率高達82%，遠超過克唑替尼組的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基線伴有可測量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。

安全性分析顯示，兩組3級及以上不良事件發(fā)生率分別為72.5%和55.6%，并分別導(dǎo)致7%和9%的患者停止治療。勞拉替尼組最常見的3-4級不良事件為實驗室檢查結(jié)果異常，包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。

3、研究結(jié)論

與克唑替尼相比，勞拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC帶來了有臨床及統(tǒng)計學(xué)意義的PFS、ORR、IC-ORR獲益，應(yīng)當(dāng)被考慮為新的一線治療手段。

4、現(xiàn)場特邀點評

來自美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Christine M. Lovly博士給予該研究高度評價，勞拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC展現(xiàn)了非常有前景的療效。

隨后，Christine M. Lovly博士將二代、三代ALK-TKI的療效和安全性與克唑替尼進行對比——臨床實踐面臨多種選擇時，ALK陽性晚期NSCLC一線治療是否存在“最優(yōu)解”？未來還有哪些值得探索的方向？

她指出，ALK陽性一線治療藥物選擇時需考慮包括治療持續(xù)時間、CNS活性范圍、毒性圖譜和長期不良事件在內(nèi)的生物學(xué)因素。目前數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼可有效對抗各類ALK繼發(fā)的耐藥基因突變，并有較強的CNS滲透性。

ALK基因檢測對于篩選適宜的治療人群至關(guān)重要，研究者正在更廣泛的范圍開展更多ALK陽性NSCLC臨床試驗，包括一線聯(lián)合治療（如聯(lián)合免疫檢查點抑制劑、VEGFR抑制劑、其他罕見靶點治療、化療等）、二線及以上聯(lián)合治療、通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）監(jiān)測ALK-TKI療效、將共突變（如TP53）納入考慮等。

除ALK-TKI外，潛在的ALK靶向治療包括變構(gòu)抑制劑、蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)（PROTACS）和癌癥疫苗；ALK-TKI是否可以前移至輔助治療值得探討，長期治療的總生存獲益尚待觀察；此外，如何將ALK陽性NSCLC的治療突破擴展至其他伴有ALK重排的腫瘤類型，也是需要思考的問題。