胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是所有實體瘤中，致死率最高的癌癥類型之一，這也讓它得到了“癌癥之王”的稱號。胰腺癌致死率高的原因有很多，其中一個原因是胰腺癌細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤周圍形成致密的基質(zhì)組織，讓它們阻礙藥物的滲透。然而，這種腫瘤的生長同時會壓迫周圍的血管，導(dǎo)致血流提供的營養(yǎng)物質(zhì)的缺失，其中包括一種叫絲氨酸（serine）的氨基酸是蛋白合成的重要原料，有了它腫瘤細(xì)胞才能繼續(xù)增殖。那么，胰腺癌細(xì)胞是如何解決“餓肚子”的問題呢？

今日發(fā)表在頂尖科學(xué)雜志《細(xì)胞》上的一項研究發(fā)現(xiàn)，“餓肚子”的胰腺癌細(xì)胞會吸引神經(jīng)細(xì)胞的軸突向腫瘤內(nèi)部生長，而且，這些軸突會分泌絲氨酸，為“餓肚子”的胰腺癌細(xì)胞送來“外賣”，恢復(fù)它們的生長。

很多胰腺癌患者的一個常見癥狀是神經(jīng)痛，嚴(yán)重的神經(jīng)痛讓他們甚至需要手術(shù)來緩解疼痛。以往的研究也顯示，大多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌受到外周神經(jīng)的支配，而且神經(jīng)支配與患者的預(yù)后不良相關(guān)。這意味著神經(jīng)支配可能起到支持腫瘤生長的作用。

胰腺癌的另一個重要特征是很強的“找食”能力，在營養(yǎng)缺乏的情況下，癌細(xì)胞能夠改變自身的代謝通路，利用自噬作用（消化細(xì)胞自身的細(xì)胞器和蛋白），以及基質(zhì)成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的代謝物滿足自身的代謝需求。而神經(jīng)細(xì)胞可以分泌氨基酸作為神經(jīng)遞質(zhì)，包括甘氨酸（glycine）和絲氨酸。這讓神經(jīng)元成為向腫瘤輸送養(yǎng)分的理想通道。因為支配腫瘤的軸突雖然處于營養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境中，但是伸出軸突的神經(jīng)元細(xì)胞體卻位于血管周圍營養(yǎng)豐富的環(huán)境中，可以通過軸突向腫瘤遞送營養(yǎng)。那么，“餓肚子”的腫瘤細(xì)胞是如何吸引神經(jīng)支配腫瘤，送來“外賣”的呢？

▲這項研究的圖片摘要（圖片來源：參考資料[2]）

研究人員發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞在缺乏絲氨酸的情況下，會改變mRNA轉(zhuǎn)譯生成蛋白的過程。mRNA是指導(dǎo)蛋白合成的信使，細(xì)胞中的核糖體通過閱讀它們攜帶密碼子（codons），利用與密碼子對應(yīng)的氨基酸合成多肽鏈。與絲氨酸對應(yīng)的有6個密碼子，而在絲氨酸缺乏的情況下，胰腺癌細(xì)胞會降低其中兩個密碼子（TCC和TCT）的轉(zhuǎn)譯水平。這讓胰腺癌細(xì)胞能夠降低一些需要絲氨酸的蛋白的合成，但是同時保證其它應(yīng)激蛋白的生產(chǎn)，其中包括神經(jīng)生長因子（NGF）。NGF的一個特點是編碼它的mRNA中TCC和TCT密碼子很少。

NGF的一個重要功能就是促進(jìn)神經(jīng)生長，胰腺癌細(xì)胞通過分泌NGF，能夠促進(jìn)神經(jīng)向腫瘤深處生長，為細(xì)胞帶來必需的絲氨酸。

“我們的研究進(jìn)一步證明了胰腺癌驚人的代謝適應(yīng)性，這是它們?nèi)绱酥旅闹匾蛑弧?ldquo;研究的通訊作者，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心（NYU Langone Health）的Alec Kimmelman博士說，“利用神經(jīng)將血流中獲得的營養(yǎng)轉(zhuǎn)送到營養(yǎng)缺乏的胰腺癌腫瘤微環(huán)境中是一種令人驚嘆的適應(yīng)性反應(yīng)，它可能帶來干擾這一過程的治療方法。”

▲Alec Kimmelman博士（圖片來源：紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心官網(wǎng)）

在這篇論文中，研究人員也已經(jīng)在探索潛在療法方面做出了努力。他們發(fā)現(xiàn)用不含絲氨酸的食物喂養(yǎng)攜帶胰腺癌腫瘤的小鼠能夠?qū)⒛[瘤的生長速度降低50%。為了阻斷軸突生長進(jìn)入腫瘤，研究人員使用了一款已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物，它就是拜耳（Bayer）公司和Loxo Oncology聯(lián)合開發(fā)的“不限癌種”療法Vitrakvi（larotrectinib）。Vitrakvi是一款靶向抑制NGF的受體Trk活性的精準(zhǔn)療法，通過抑制NGF的信號傳導(dǎo)，它可以抑制神經(jīng)向腫瘤內(nèi)部生長。

這款新藥與不含絲氨酸的飲食聯(lián)用，能夠?qū)⑿∈笾心[瘤生長的速度再降低50%。這一結(jié)果也表明神經(jīng)的生長確實能夠支持胰腺癌細(xì)胞在缺乏絲氨酸的環(huán)境中生長。

參考資料：

[1] Nerves Keep Pancreatic Cancer Cells from Starving. Retrieved November 2, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nerves-keep-pancreatic-cancer-cells-from-starving-301164938.html

[2] Banh et al, (2020). Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.016.