新藥研發(fā)是一場充滿巨大風(fēng)險的攀登，又如在暴風(fēng)驟雨、驚濤駭浪的大海上航行，遇到挫折時有發(fā)生。以影響全球~5200萬患者（其中中國~1000萬患者）、背后有著千億美元市場的阿爾茲海默病為例，因為發(fā)病機制復(fù)雜，默沙東、羅氏、百健、禮來、阿斯利康、諾華、輝瑞等眾多跨國藥企都曾投入重兵和巨額資金，但遺憾先后折戟沉沙，只有百健的產(chǎn)品獲批上市，但后續(xù)麻煩不斷。

美國當(dāng)?shù)貢r間5月10日，國外知名醫(yī)藥媒體Endpoints News報道稱，綠谷制藥研發(fā)的九期一®的國際3期臨床試驗已經(jīng)停止，參加該項目的5家臨床試驗中心證實了這一消息，其中4家臨床試驗中心稱供應(yīng)鏈問題導(dǎo)致試驗停止，第5家臨床試驗中心表示試驗停止與供應(yīng)鏈無關(guān)。一時間，輿論嘩然，各種各樣的猜測都有。那么，如果消息屬實，九期一®國際3期停止，背后可能有哪些原因？從中國藥企國際化的角度觀察，這又意味著什么呢？本文嘗試從四個方面進(jìn)行剖析和解讀。

01 臨床試驗本來就充滿高風(fēng)險和不確定性

寧光院士將臨床試驗比作新藥研發(fā)的最后一公里。從新藥公司的新聞稿中，我們常常看到和聽到更多的是臨床試驗申請獲批、首例患者用藥、臨床試驗完成并取得積極結(jié)果等好消息。這些好消息讓我們往往忽視了新藥研發(fā)“三高一長”之“高風(fēng)險”這一特征。作為新藥研發(fā)這個長鏈條中的一個重要組成部分，臨床試驗可能出現(xiàn)各種各樣的問題和狀況。按期啟動、順利推進(jìn)、圓滿完成是最理想的情況，是一個臨床試驗的多種命運中的一種。但也存在有不少的試驗還沒有走到盡頭就倒在了路上，可能是被FDA等監(jiān)管機構(gòu)叫停，可能是申辦方主動按下停止鍵。

2021年8月23日，全球制藥巨擘默克公司宣布終止公司內(nèi)部研發(fā)的PD-L1/TGF-β雙抗bintrafusp alfa（M7824）的2期臨床研究。該研究旨在評估bintrafusp alfa聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。2019年2月，默克與葛蘭素史克這兩家制藥巨擘達(dá)成了關(guān)于bintrafusp alfa針對難治性癌癥的全球開發(fā)合作，總額高達(dá)42億美元。這一臨床研發(fā)的終止給火熱的雙抗賽道潑了一盆冷水。

今年1月份，Moderna背后的頂級投資公司Flagship孵化的全球知名生物技術(shù)公司Kaleido Bioscience決定終止計劃中的KB109治療慢性阻塞性肺病的期臨床研究，公司裁員30%。4月9日，消息再次傳來，Kaleido宣布，董事會投票決定立即停止公司所有的業(yè)務(wù)，并解雇公司所有員工，一個也不留，還將于4月18日左右向美國證券交易所提交申請，自愿從納斯達(dá)克退市。

2021年2月和3月，百奧泰相繼宣布終止3個處于臨床研究階段新藥項目，包括1款PD-1單抗（BAT1306）和2款A(yù)DC藥物（BAT8001、BAT8003）。終止時，BAT8001已步入3期臨床，公司累計投入2.26億元；BAT8003處于I期階段，公司投入6156.5萬元；BAT1306處于臨床II期，累計研發(fā)投入5197.45萬元。在審慎考量后續(xù)臨床開發(fā)與商業(yè)化風(fēng)險以及巨大的開發(fā)成本后，公司決定終止這些項目。這些新藥項目的終止導(dǎo)致大約3.4億元付之東流。百奧泰在公告中表示，終止項目不會對公司當(dāng)期和未來的生產(chǎn)經(jīng)營及業(yè)績產(chǎn)生重大影響，但彼時百奧泰僅有1款產(chǎn)品處于商業(yè)化階段，投資人仍存憂慮，因此消息一出，公司的股價應(yīng)聲下跌。

可見，在新藥研發(fā)高風(fēng)險面前，無論是陣容龐大經(jīng)驗豐富的跨國藥企、頂級投資公司加持的海外明星生物技術(shù)公司，還是越來越國際化的中國藥企都無法躲避。

申辦方開啟一項臨床試驗不容易，提前終止更不容易，除非萬不得已。那么，申辦方終止臨床試驗的緣由都有哪些呢？2018年，國際知名研究和咨詢公司GlobalData分析了臨床試驗數(shù)據(jù)庫中的所有被終止的臨床試驗，以確定背后的主要原因。這些原因包括：（1）臨床試驗的入組率低；（2）臨床研究沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的療效指標(biāo)；（3）試驗過程中出現(xiàn)包括患者死亡等不良事件；（4）財務(wù)問題，導(dǎo)致公司無法繼續(xù)推進(jìn)臨床研究；（5）公司基于商業(yè)戰(zhàn)略決策決定終止臨床研究；（6）臨床試驗所研究的產(chǎn)品被停產(chǎn)；（7）監(jiān)管方面的問題導(dǎo)致臨床終止；（8）臨床研究方案偏離；（9）臨床試驗結(jié)果積極，決定終止試驗；（10）出于倫理考慮，決定終止試驗；（11）數(shù)據(jù)收集困難，臨床研究出現(xiàn)重大偏差和問題，難以為繼；（12）其它原因；（13）未指定的原因。當(dāng)從數(shù)據(jù)集中刪除“其它原因”和“未指定的原因”后，終止試驗的最高原因是受試者入組率低，占比55%，隨后的是缺乏療效 (15%)、不良事件 (11%)、財務(wù)問題 (6%)。

以上是2018年的數(shù)據(jù)。在過去的兩年多的時間中，新冠病毒橫掃全世界，造成了巨大的影響，臨床試驗也難以幸免，應(yīng)該是雪上加霜。據(jù)媒體報道，僅僅2021年就有數(shù)十家藥企暫停、終止新藥開發(fā)項目。

02新冠疫情對臨床試驗的沖擊

除了臨床試驗本身自帶的風(fēng)險之外，新冠疫情又給新藥研發(fā)公司帶來了新的問題。新冠病毒已經(jīng)在地球上肆虐了兩年多，造成了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）這一當(dāng)前全球面臨的重大公共衛(wèi)生事件。根據(jù)Worldometer實時統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截至北京時間2022年4月29日6時30分左右，全球累計確診新冠肺炎病例512035430例，累計死亡病例6255517例。全球單日新增確診病例705091例，新增死亡病例4203例。 除了生命財產(chǎn)方面的損失之外，新冠疫情還對各行各業(yè)造成了巨大的沖擊，包括制藥行業(yè)。據(jù)外媒報道，受新冠疫情的影響，全球制藥巨擘禮來曾在2020年3月底決定對大多數(shù)新進(jìn)行的臨床研究上踩下“剎車”。禮來成為第一家宣布因新冠病毒爆發(fā)而推遲臨床試驗的大型制藥公司，其研發(fā)經(jīng)費規(guī)模高達(dá)60億美金。無獨有偶，幾乎同一時間，比利時生物技術(shù)公司Galapagos也表示，為了保護(hù)患者的安全，已暫停與吉利德合作的JAK抑制劑filgotinib的七項正在進(jìn)行的2期和3期試驗。新冠疫情導(dǎo)致招募新患者困難重重、已參加臨床試驗的患者斷藥、安排好的訪視被迫中斷，結(jié)果造成患者脫落，直接影響臨床研究的質(zhì)量，造成臨床研究成本的大幅度增加。2020年6月7日，北京大學(xué)臨床研究所項目管理團(tuán)隊在《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表述評文章《新型冠狀病毒肺炎疫情對在研臨床試驗的影響及應(yīng)對措施建議》。文章從疫情與全社會運轉(zhuǎn)及臨床試驗的關(guān)系入手，深入分析了新冠疫情對臨床試驗受試者篩選入組、隨機分配、盲法、干預(yù)措施的實施、主要終點隨訪、安全性監(jiān)測及項目管理等七個方面的潛在影響，并在此基礎(chǔ)上針對性地提出了十條建議和應(yīng)對措施，其中包括：

·疫情之下，要把參與臨床試驗的受試者、研究者及其他人員的安全放在首位。不能因臨床試驗的進(jìn)行而增加他們感染疫病的風(fēng)險。臨床試驗的一切工作安排都應(yīng)以此為前提，必要時暫?；蚪K止部分試驗環(huán)節(jié)乃至整個試驗。

·分析疫情影響和提出應(yīng)對措施時，應(yīng)首先考慮對臨床試驗科學(xué)性（質(zhì)量）的影響，其次考慮對試驗進(jìn)度的影響。疫情之下，可以犧牲進(jìn)度，但不應(yīng)犧牲質(zhì)量。凡是針對疫情導(dǎo)致方案違背/修改而提出的應(yīng)對措施均應(yīng)仔細(xì)評估。

·疫情期間，一般不建議入組新的受試者，除非是隨訪觀察期極短（如<1周）的臨床試驗。

如何有效應(yīng)對而盡量降低疫情對臨床試驗的影響是擺在臨床試驗研究者及眾多利益相關(guān)方面前的一個緊迫課題。盡管制藥企業(yè)、CRO公司等方方面面想盡辦法，開發(fā)遠(yuǎn)程臨床試驗、虛擬臨床試驗等應(yīng)對措施，但某些臨床試驗是當(dāng)下無法擺脫傳統(tǒng)臨床試驗?zāi)Ｊ降模热绨柶澓Ｄ?、帕金森病等精神認(rèn)知類疾病。醫(yī)務(wù)人員需要面對面地觀察病人的反應(yīng)，對患者的精神、情緒、認(rèn)知等多個維度開展主觀量表評估，才能夠量化這些患者用藥后的改善狀況。這種方式很難在線上開展，目前業(yè)內(nèi)對這類疾病的臨床評估也還沒有成熟的遠(yuǎn)程訪視模式。

2022年以來，中國臨床試驗面臨的現(xiàn)狀變得更加嚴(yán)峻。以上海為例，自3月中旬開始的很長一段時間里，各級醫(yī)院在內(nèi)的常規(guī)醫(yī)療機構(gòu)幾乎處于停診狀態(tài)，醫(yī)生、護(hù)士參加抗疫行動，無法維持本科室的日常醫(yī)療，患者也被轉(zhuǎn)移隔離，足不出戶。日常醫(yī)療無法得到保證，臨床試驗更無法繼續(xù)，包括按照臨床試驗方案中規(guī)定的訪視。所有慢性病患者的常規(guī)用藥都出現(xiàn)嚴(yán)重的供給不足，臨床試驗的定點藥物就更難按臨床試驗方案的規(guī)定進(jìn)行配發(fā)。 這意味著，很多中國藥企將無法為進(jìn)行中的臨床試驗入組新的患者，研究的質(zhì)量受到影響的風(fēng)險大大增加，研究成本也大幅度攀升，越來越大的壓力之下，最終這些企業(yè)將不得不對它們的臨床試驗，包括國際多中心臨床試驗，做出暫?；蛘呓K止的無奈而痛苦的決定。

03資本寒冬與中國創(chuàng)新藥企的生死劫冬與中國創(chuàng)新藥企的生死劫

如果把臨床試驗與生俱來的風(fēng)險和新冠疫情的影響比作兩座大山，那么資本寒冬就是壓在制藥企業(yè)身上的第三座大山。

2021年初全球及中國的制藥資本市場非?；鸨髲母咛幋蠓然芈?，走進(jìn)了資本寒冬。作為行業(yè)風(fēng)向標(biāo)，美股納斯達(dá)克生物醫(yī)藥指數(shù)（XBI）清清楚楚地展示了這些變化。2020年biotech企業(yè)被疫情急速催熱，在2021年到達(dá)頂點，之后急轉(zhuǎn)直下，如今跌幅超過50%。全球醫(yī)藥投資再次進(jìn)入至暗時刻。

在這一波資本寒冬中，中國新藥企業(yè)的反應(yīng)更大。2021下半年以來，中國絕大多數(shù)上市的Biotech企業(yè)的股價都出現(xiàn)了50%以上的回調(diào)。

在接受藥時代采訪時，潘文森律師點評道，“某種意義上，這是一次遲來的行業(yè)糾錯”。其實在兩年前，行業(yè)泡沫就已經(jīng)達(dá)到了一定的程度，但疫情的影響又再度把生物醫(yī)藥炒熱了起來，泡沫反而越吹越大。因此，現(xiàn)今資本市場的反應(yīng)實屬正常，泡沫不可能一直吹下去，股價不可能一路上漲，終有回歸的時候。

對于未上市的新藥研發(fā)公司來說，資本寒冬讓公司的融資計劃或者舉步維艱，或者干脆擱淺，說好的投資款遙遙無期。

據(jù)《財健道》報道，有專業(yè)人士預(yù)估，很多初創(chuàng)期Biotech公司賬上很難儲備維持兩年運作的資金，“2022年可能有一千多家Biotech企業(yè)會消失”；也有人表示樂觀，“行業(yè)風(fēng)暴還在來的路上，大規(guī)模的倒閉潮得到兩年后”。

所以，當(dāng)下的新藥研發(fā)公司在為臨床試驗的進(jìn)展不順利而殫精竭慮的同時，更要為公司如何度過這個資本寒冬而深思和周密準(zhǔn)備。

04前后夾擊，腹背受敵，綠谷斷臂求生

今年1月1號中國新版醫(yī)保目錄正式實施，其中，九期一®被首次納入目錄，價格由原每盒895元降至296元，降幅超60%。這是利國利民利企業(yè)的大好事，更多患者可以用上新藥，新藥的可及性大大提高，與此同時，新藥公司有望以價換量，提高銷售額。需要指出的是國家醫(yī)保目錄公布后還有一個藥品在各省落地的過程，包括藥品在各省醫(yī)保采購平臺掛網(wǎng)進(jìn)入各省醫(yī)保目錄，然后通過科室提單、醫(yī)院開藥事會進(jìn)入醫(yī)院藥品采購目錄等流程進(jìn)入醫(yī)院，這是藥品進(jìn)入醫(yī)保后的非常關(guān)鍵的銷量爬坡期。今年新冠疫情一來，多地疫情防控措施特別嚴(yán)格，病人足不出戶，不能看醫(yī)生，醫(yī)生不能正常開藥，結(jié)果九期一的醫(yī)保后爬坡期受到非常大的沖擊。這可能是綠谷制藥受到的嚴(yán)重沖擊之一。

回頭再來看公司現(xiàn)有主要成熟產(chǎn)品的情況。綠谷制藥主要的產(chǎn)品有神經(jīng)精神類、心血管領(lǐng)域用藥。心血管領(lǐng)域主要產(chǎn)品有三款，分別是注射用丹參多酚酸鹽（百通安®）、注射用丹參多酚酸鹽（百通美®）、注射用丹參多酚酸鹽（多普賽®），是支撐公司運營的主要收入來源。近年來，國家對于中藥注射液的管控也越來越嚴(yán)格，這些丹參系列產(chǎn)品受到的影響很大。這些藥品集采后價格下降了近50%，進(jìn)一步導(dǎo)致銷售額大幅度下降。疫情期間，由于全部是注射用藥，必須在醫(yī)院用藥，所以醫(yī)院一封閉，這些丹參系列產(chǎn)品就無法銷售，公司的重要資金來源受到影響。

九期一®的代號為“綠色記憶”的國際多中心3期臨床研究計劃在北美、歐洲和中國等14個國家和地區(qū)大約200家臨床中心開展、涉及2046名輕度至中度阿爾茨海默病患者、歷時52周雙盲期外加26周擴展期。該臨床研究預(yù)計需要3億美金。這是一筆巨大的投入，尤其是對于一家中國公司。藥時代了解到綠谷在國際3期獲批后就一直有融資方面的動作，去年下半年融資已進(jìn)入成熟的階段，領(lǐng)投公司和跟投公司都已經(jīng)基本確定。然而一直沒有聽到融資落地的消息，考慮到今年年初開始的資本市場不容樂觀的情況，加上3月以來上海出現(xiàn)的特殊情況，期待已久的融資能否到位？如果融資推遲或擱淺，是否也會對九期一®的國際3期造成直接的資金影響？

一方面，臨床試驗的開銷大幅度攀升；另一方面，公司成熟產(chǎn)品的銷售嚴(yán)重下滑，收入銳減，融資再擱淺，資金鏈變得越來越薄，資金越來越少。在疫情和資本寒冬雙重打擊之下，綠谷制藥受到前后夾擊，腹背受敵。

假如繼續(xù)延長試驗，需要補充更多受試者，拉長臨床試驗周期，公司將同時應(yīng)對臨床試驗質(zhì)量和成本方面的挑戰(zhàn)，以及由此給受試者可能帶來更高安全風(fēng)險的問題。從全局出發(fā)，在這樣的一種特殊情況下，提前終止臨床研究，也可能不失為一個對多方面都更好的選擇。

05 結(jié)語與展望

綜上所述，綠谷終止臨床試驗的可能原因除了媒體中提及的供應(yīng)鏈問題之外，還可能包括新冠疫情和資本寒冬造成的一系列問題，尤其是受試者篩敗率高/入組率低、銷售大幅度下滑、現(xiàn)金流萎縮和融資擱淺造成的資金問題。這些關(guān)系公司生存的嚴(yán)重問題應(yīng)該不是綠谷一家獨有的，相信很多制藥企業(yè)，特別是致力于國際化的中國新藥研發(fā)公司，都面臨這些問題和挑戰(zhàn)。

正如國外名言表述的，“那些打不倒你的，終將使你變得更強大。” 

2022年4月18日，百奧泰發(fā)布公告稱，公司在研ADC藥物BAT8009已獲批臨床試驗，值得注意的是，這是自百奧泰終止兩個ADC項目后再次開發(fā)的第四款A(yù)DC藥物。百奧泰在ADC領(lǐng)域遭遇挫折之后已經(jīng)重新出發(fā)，而且將主攻FRα和B7H3等新靶點，未來可期。

假如綠谷停止九期一®國際3期研究這一消息屬實，我們在惋惜阿爾茲海默病這一重要領(lǐng)域內(nèi)又一國際研究折戟之余，也對這些致力于新藥研發(fā)的企業(yè)給予更多的祝福。真心希望疫情得到更有效的控制，資本寒冬盡早結(jié)束，中國制藥企業(yè)的國際化征程一帆風(fēng)順，直達(dá)彼岸！

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